重大突破！中国医科大学/大连理工大学/中国科学院大连化物所发现肺癌潜在生物标记物和治疗新靶点

近日，中国医科大学/大连理工大学/中国科学院大连化物研究人员在知名期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Multidirectional characterization of cellular composition and spatial architecture in human multiple primary lung cancers”的研究论文，该研究发现了先前未描述过的上皮细胞亚群，称为CLDN2+肺泡II型(AT2)，其在MPLCs中特异性富集。该亚型被观察到具有相对稳定的状态，在细胞通讯中起关键作用，在肿瘤组织中空间聚集，并主导恶性组织病理模式。细胞表面受体TNFRSF18/GITR在MPLC的T细胞中高表达，表明TNFRSF18是MPLC的一个潜在免疫治疗靶点。同时，在MPLC中观察到高度的病变间异质性。这些发现将为诊断性生物标志物和治疗靶点提供见解，并促进我们对MPLC的细胞和空间结构的理解。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05992-w

研究背景

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肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因之一。吸烟和大气污染是导致肺癌的主要原因，其表现、症状和病理表现出极大的多样性。多发性原发肺癌(Multiple primary lung cancer, MPLCs)是指多个原发肿瘤在肺部同步生长。随着高分辨率计算机断层扫描(HRCT)的广泛应用，肺癌筛查进入了一个新的时代，其中MPLCs的诊断频率越来越高。据报道，高达15%的肺癌患者伴有第二原发肺病变。然而，临床上仍难以区分MPLC和肺内转移(IPM)，特别是在组织学相似的病例中。

现有的肺癌诊断标准主要基于综合组织病理学评估(CHA)和下一代测序(NGS)，不能满足临床需求，尤其是在MPLC方面。因此，在世界范围内，人们一直在努力探索新的、准确的方法来识别多个独立的肺肿瘤病变之间的复杂关系。

研究过程

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研究人员发现，来自同一MPLC患者的不同肿瘤在细胞组成和基因表达谱上彼此不同。此外，CNV分析表明，不同肿瘤病变内的恶性上皮细胞起源于不同的染色体变异，这为非同源进化作为MPLCs进展的决定因素提供了强有力的证据。通过与ST的整合，研究人员发现在同一患者的单独肿瘤病变中，多种细胞类型的空间组织是不同的。

在过去的十年中，高通量测序技术通过全基因组基因分型、靶向NGS突变检测和高产率RNA测序，彻底改变了肺癌研究。NGS可以根据单独的肿瘤是否具有不同的驱动突变来帮助区分MPLC和IPM，然而，没有确定直接的诊断生物标志物。通过整合scRNA和ST，不仅可以帮助识别潜在的生物标志物或靶标，还有助于在单细胞水平上对MPLC进行全面的细胞和空间描述。据研究人员所知，这是第一个通过整合scRNA-seq和ST来研究MPLC中特定细胞生物标志物的研究。

研究人员发现了一个炎症和免疫反应因子的关键调节因子，TNFRSF18 (GITR)，与正常组织相比，它在肿瘤组织的T&NK细胞中持续高表达。在抗pd -1治疗无效的肺癌组织中，TNFRSF18在TREG细胞中高表达。最近，在ⅲ期或ⅳ期恶性黑色素瘤中开展了首项抗TNFRSF18 (TRX518)的人体ⅰ期试验(NCT01239134)。因此，TNFRSF18可能是不可手术的MPLC患者免疫治疗的潜在靶点。

此外，研究人员还发现RGS1和CD82在4例多原发肺癌患者的所有肿瘤病灶中均呈共过表达。RGS1是多种类型癌症不良结局的预后标志物。然而，在肺腺癌中，研究人员发现RGS1的高表达与良好的预后相关。CD82又称KAI1，是包括肺癌在内的多种恶性肿瘤的转移抑制因子。因此，RGS1和CD82共高表达提示存在IPM的可能性较小，可能作为多原发癌的潜在诊断生物标志物。

MPLC中不同细胞类型的空间特征

研究意义

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总之，本研究展示了一种识别多种肺癌肿瘤病变之间关系的新方法。在这里描述的研究结果为更好地理解MPLC的发展和进展以及复杂的靶向治疗策略提供了资源。此外，在分子和细胞谱中鉴定的特征与MPLC的诊断相关。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05992-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。