四川大学华西医院孙秋、王贯团队：靶向蛋白质-蛋白质相互作用的小分子在肿瘤治疗中的应用

蛋白质相互作用（PPIs）是许多生物过程的基础，在各种疾病的发生和发展中起着重要作用。靶向肿瘤相关蛋白与新兴小分子药物之间的相互作用已成为治疗人类疾病，尤其是肿瘤的一种有吸引力的方法。令人鼓舞的是，基于PPI的选择性治疗药物在过去十年中迅速发展，为癌症患者的新疗法提供了有希望的前景。

近日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室孙秋/王贯团队在《 Acta Pharmaceutica Sinica B》在线发表文章“Small molecules targeting protein‒protein interactions for cancer therapy”，从多个方面全面梳理了PPIs小分子调节剂的发现与开发，重点阐述了PPIs在疾病中的应用、药物设计与发现策略、构效关系、固有困境以及未来发展方向。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523001983

研究背景

蛋白质相互作用（PPIs）在许多生理和病理过程中起着关键作用。上游信号分子可以诱导PPI的信号级联，最终旨在调节各种细胞过程，如增殖，侵袭和凋亡。然而，人体细胞内蛋白质之间的异常相互作用会导致多种疾病，尤其是肿瘤形成。例如，肿瘤抑制因子p53及其阴性介质小鼠双分钟2（MDM2）对肿瘤发展至关重要。MDM2通过物理结合p53并抑制其转录活性来抵消肿瘤抑制因子p53的作用。肿瘤进展与肿瘤细胞、周围正常细胞和细胞外基质之间的复杂相互作用高度相关。肿瘤相关蛋白之间的密切相互作用对这一过程很重要。因此，靶向PPI提供了直接靶向驱动肿瘤进展的途径的机会，基于选择性PPI的治疗药物一直在迅速发展，为治愈癌症提供了新的希望。

基于PPI的药物设计已成为一个热门话题。然而，大部分报道的PPI调节剂已被偶然鉴定，但用于鉴定PPI调节剂的系统设计、筛选和技术平台仍然很少。此外，与传统的基于药效团的靶标相比，PPI靶向小分子药物的设计似乎难以解决，因为PPI间隙上缺乏药物结合口袋。值得庆幸的是，随着结构生物学和计算化学的发展，一些与肿瘤相关的PPI在药物化学中变得更加容易处理。此外，据报道，几种小分子PPI调节剂已进入临床前研究和临床研究的不同阶段。本文综述了目前关于治疗性PPI调节剂在癌症治疗中的知识。此外，本综述将有助于推测PPI靶向的潜在和未来方向，讨论的重点是药物发现先进技术的发展。

PPI调节剂

PPI调节剂有不同类型的，可分为抗体、肽和小分子。表1总结了这些调制器的优缺点。先前的研究表明，PPI可以通过正交调节剂直接结合PPI界面上的几个关键残基来抑制或稳定，也可以间接结合PPI界面外的活性区域，这些活性区域可以通过变构调节剂诱导构象变化变构调节，即变构调节剂靶向远离正位活性位点的位点，对目标系统施加卓越的选择性。PPI抑制往往比稳定更简单，因为变构抑制只需要干扰少数关键残基，因为变构抑制只需要几个关键残基受到扰动，而稳定需要在PPI界面结合多个残基。对于变构抑制剂，通常需要鉴定改变蛋白质空间结构的活性位点，而对于稳定剂，则需要分析更复杂的蛋白质相互作用;因此，稳定器的设计更具挑战性，这导致了PPI调节器类型的分布不均匀。

三种类型的PPI调节器的优缺点

PPI调节剂的机制：变构和正畸

研究结果

近几十年来，研究人员在鉴定、开发和优化靶向蛋白质相互作用（PPI）的小分子方面取得了重大进展。高分辨率蛋白质结构分析工具，如X射线晶体衍射、核磁共振和冷冻电子显微镜，使得PPI复合物能够在原子水平上表征，促进潜在靶点的发现和合理的药物设计。大多数PPI靶向药物需要热点，现在正在使用Q-SiteFinder等先进的计算工具进行识别，这些工具可以计算甲基探针与其结合口袋之间的相互作用能。ProteoChip是一种使用蛋白质微阵列的技术，在PPI发现中也发挥了重要作用。构建基于合成方法的文库和用于高通量筛选的物理/虚拟化合物文库是另一种显著促进非常规PPI靶标发现的方法。

分子胶模拟表面残留物并充当稳定或降解PPI复合物的粘合剂，为开发有效的选择性粘合剂提供了一种新方法。蛋白质靶向嵌合体（PROTAC）也被认为是开发PPI调节剂的一种有前途的技术。该技术具有广泛的应用、高活性以及比传统调节剂更有效地靶向不可成药蛋白质的能力。PROTAC有望提高选择性和克服耐药性，为新型PPI调节剂的开发提供新的见解。总体而言，PPI靶向药物和技术的这些进步在开发针对特定PPI的更有效药物方面具有巨大潜力（转化医学网360zhyx.com）。

参考资料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523001983

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。