中国科学院魏武团队/上海交通大学附属第九人民医院沈键锋团队在开发癌症新标志物方面取得新进展！

6月3日，中国科学院魏武团队/上海交通大学附属第九人民医院沈键锋团队在《Nature：Cell Death &Disease》上发表了名为“APOBEC3B coordinates R-loop to promote replication stress and sensitize cancer cells to ATR/Chk1 inhibitors”的文章，研究人员在开发癌症的新标志物方面取得了新进展。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05867-0

研究背景

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胞苷脱氨酶——载脂蛋白B mRNA编辑酶催化亚基3B(APOBEC3B，本文简称A3B)，是一个关键的突变驱动因子，会诱导癌症基因组的不稳定性。然而，A3B在复制应激中的详细功能尚未完全确定，其作用机制是否可以用于癌症治疗尚不清楚。研究人员进行了免疫沉淀-质谱(IP-MS)研究，并确定A3B是R环（R-loop）的一种新的结合成分。

研究方法

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A3B可引起DNA中胞嘧啶-胸腺嘧啶(C-to-T)突变的积累，诱导基因组不稳定。因此，A3B激活通常会导致在癌症中常见的突变表型。在乳腺癌、肺癌、宫颈癌、头颈癌和膀胱癌中，A3B催化的尿嘧啶基因组病变是分散突变和聚集突变的主要原因。

据报道，A3B在诱变中具有明确作用，可促进癌症的发生和进展，并且A3B的过表达通常与癌症患者的不良临床结果相关。最近，新的证据表明，A3B的激活与DNA RS水平升高正相关，这表明A3B在促进癌症方面具有额外的功能。复制应激常发生于各种内在或外在刺激，如化疗药物、缺氧、紫外光和其他形式的辐射中。

R环是转录的中间产物，由互补RNA组成，参与多种生物过程，如转录起始和终止、端粒稳态和类转换重组。如果共转录形成的r环结构发生在与复制叉伸长相反的方向上，则可以阻止DNA复制，这突出了严格控制r环的形成和分布的必要性。否则，非预定的r环会干扰DNA复制和转录，导致转录延伸缺陷和基因组不稳定。本研究旨在研究A3B通过与r环的相互作用调节复制应激的机制，并利用这些机制探索治疗机会。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05867-0

研究人员以黑色素瘤为模型来阐明A3B的生物学功能。为评估A3B的表达，对眼部黑色素瘤(n = 67)、相邻正常痣(n = 5)和良性痣组织(n = 14)进行了免疫组化(IHC)染色。A3B染色主要见于细胞核，在黑色素瘤组织中检测到强烈的染色，而邻近的正常组织和痣组织只有微弱或轻度的免疫阳性(图1A)。统计分析表明，黑色素瘤组织中A3B水平明显高于邻近正常组织(P = 0.0029)和痣组织(P < 0.0001)(图1B)。同样，黑色素瘤组织中a3b阳性细胞的百分比也更高(图1C)。接下来检测了A3B在多种黑色素瘤细胞系中的表达，结果显示A3B在黑色素瘤细胞系中的表达显著升高，其中OMM2.3和92.1细胞系的表达水平最高。

在包括葡萄膜黑素瘤和皮肤黑色素瘤在内的各种癌症类型中，研究人员观察到A3B和RNASEH1的表达呈正相关，RNASEH1是一种公认的分解r -环的核酸酶。研究结果显示，除了RNA代谢外，OMM2.3特异性r环相互作用物还参与细胞周期和DNA修复。这些数据表明A3B可能维持r环相互作用组调节细胞周期、应激反应或基因转录。

研究意义

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综上所述，研究人员的研究结果为A3B和r环在促进癌症复制应激中的机制联系提供了新见解，这将为开发癌症标志物预测患者反应提供帮助。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05867-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。