消除70%—100%肿瘤！麻省理工研发双功能抗癌疫苗问世，或可“根除”肿瘤

近日，在《Advanced Healthcare Materials》上发表的一项研究中，麻省理工学院的研究人员设计了一种治疗性癌症疫苗，能够恢复STING信号传导并消除结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中的大多数肿瘤，且副作用最小。同时，该疫苗还抑制了乳腺癌小鼠模型中的肿瘤转移，防止了治愈小鼠肿瘤的复发。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202300688

研究背景

在过去的几十年里，免疫检查点阻断（ICB）已经彻底改变了癌症免疫治疗的格局，成为晚期结直肠癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤等疾病最有前途的治疗选择之一。虽然在某些情况下，检查点阻断疗法会引起清除肿瘤的强烈免疫反应，但检查点抑制剂不适用于所有肿瘤类型或所有患者。此外，一些确实从这些疗法中获得初步益处的患者也出现了癌症复发，只有少数接受检查点阻断疗法治疗的患者拥有持久的益处。研究人员已经开发出各种联合治疗策略来克服对检查点阻断疗法的耐药性，STING途径成为最具吸引力的研究路线之一。

疫苗的组成部分

免疫检查点是系统的关键部分，可帮助免疫系统区分人体自身的健康细胞与有害细菌或癌细胞等威胁。当免疫细胞表面的检查点蛋白与其他细胞上的伙伴蛋白结合时，这种相互作用会产生一种信号，阻止T细胞和其他免疫细胞发起攻击。通过呈现相同类型的伴侣蛋白，癌细胞可以逃避免疫系统的破坏。免疫检查点阻断疗法，其发现得到了2018年诺贝尔生理学或医学奖的认可，通过与癌细胞上的伴侣蛋白结合并允许免疫系统做出反应来起作用。

STING通路有望成为免疫检查点阻断疗法的合作伙伴，因为它在提高对病原体和癌细胞的免疫反应方面发挥着关键作用。众所周知，该途径会以其他方式影响免疫系统，包括某些类型免疫细胞的成熟、特化和激活。尽管有多个正在进行的临床试验将免疫检查点阻断与STING靶向治疗相结合，但很少有获得美国食品和药物管理局的批准，主要是因为它们在全身给药时会引起严重的毒性和炎症副作用。通过将STING直接注射到肿瘤中可以限制其副作用，但这种策略仍然没有解决一个严重的挑战：19%的人携带STING基因的突变版本，并且对STING靶向治疗没有反应。

在过去的工作中，研究人员致力于通过设计一种蛋白质复合物来应对这一挑战，该复合物能够在缺乏STING蛋白或具有突变和无效基因版本的细胞系中恢复STING信号传导。该复合物将一段负责触发下游信号传导的STING蛋白与cGAMP（一种刺激STING途径的小分子）结合在一起。而在本研究中，研究小组在STING-cGAMP复合物中添加了另一种成分：一种较小形式的抗体，称为携带免疫检查点阻断疗法的纳米抗体。将其直接注射到肿瘤后，癌症疫苗消除了结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中70%至100%的肿瘤。

研究人员发现，大部分疫苗仍留在肿瘤内，接受治疗的小鼠体重减轻极小，这表明全身副作用的风险很低。经过六个月的观察，治愈的小鼠仍然没有肿瘤，当研究人员用肿瘤细胞重新挑战小鼠以模拟癌症复发时，这些小鼠通过免疫记忆排斥它们。当治疗STING基因失活的小鼠时，疫苗仍然恢复了STING信号传导并显著减小了肿瘤的大小，尽管不如具有正常STING功能的小鼠有效。

“随着进一步发展，该平台不仅有望提高检查点阻断疗法的有效性，还可以更广泛地预防癌症患者的复发，”Belcher说，“但它可能引发 一种新的癌症治疗方法，使检查点阻断疗法适用于大部分患有功能丧失STING突变的人群。

CD4 T细胞的惊人作用

当研究人员调查肿瘤对疫苗的反应机制时，他们发现， 一种称为CD4 T细胞的T细胞亚型在实现抗肿瘤免疫中发挥了关键作用。先前对各种ICB疗法机制的研究主要集中在树突状细胞和CD8 T细胞上。虽然其他工作已经探索了使用STING诱导NK介导的低抗原负荷或MHC-I表达降低的肿瘤细胞的细胞毒性，但CD4 T细胞直到最近才被发现对ICB治疗的成功很重要。

研究人员发现，癌症疫苗改变了CD4 T细胞在肿瘤中的行为方式。在消耗了不同群体的免疫细胞后，研究人员追踪了肿瘤在治疗后的反应。虽然消耗巨噬细胞和自然杀伤细胞只会部分损害疫苗的有效性，但CD8 T细胞是可以预见的必需的。然而，CD4 T细胞同样是必不可少的。没有CD4 T细胞，用疫苗治疗的肿瘤表现得好像根本没有接受治疗。

CD4 T细胞可以发育成几种具有不同功能的不同亚型。在肿瘤中，CD4 T细胞经常发育成抑制免疫反应的调节性T（Treg）亚型。但是对于癌症疫苗，研究人员发现STING信号将CD4 T细胞极化为T辅助性I型（TH1）表型，这是一种辅助性T细胞，可激活其他免疫细胞攻击肿瘤细胞。

研究人员认为，他们的方法可以发展成一个模块化平台，以研究不同类型的免疫检查点阻断疗法。在未来的工作中，他们计划微调他们的治疗策略，以改善携带STING突变的患者的潜在结果，例如通过调整治疗的剂量和时间，并使用其他纳米抗体来参与探索免疫细胞。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-05-cancer-immunotherapy.html

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202300688

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。