【Nature】刷新认知！科学家首次发现, 83%的肺癌晚期遗传分歧被误判为早期了！

近日，TRACERx研究联盟在国际顶级期刊《Nature》上发表了一篇题为“The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx”的论文。该研究从非小细胞肺癌（NSCLC）“进化树”的角度，揭示了癌症转移灶许多特点的成因：肿瘤转移在原发肿瘤进化过程中的发生时间点，以及导致转移灶的癌细胞是否来自多个不同亚克隆，都会影响到转移病灶的生物学行为，进而影响患者的临床结局。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05729-x#Sec6

研究背景

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TRACERx肺癌研究联盟（TRAcking non-small cell lung Cancer Evolution through therapy [Rx]）于2014年在英国成立。该计划是一项针对原发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的前瞻性研究，旨在通过病灶的跨多区域和纵向取样、遗传分析，在时间和空间上跟踪从诊断到复发的癌症，追踪与治疗干预有关的肿瘤演化轨迹，探索瘤内异质性对临床结果的影响。9年、14万英镑、19个位于英国的中心、250名研究人员、800余名NSCLC患者——这是英国癌症研究中心（CANCER RESEARCH UK）给出的一组与TRACERx有关的数字。

转移是大多数癌症相关死亡的原因。本论文研究分析了126例发生转移的NSCLC患者样本，并与144例肺转移样本进行了对比。

分析结果显示，25%的病例中转移灶分化处于较早阶段，而且诊断时正在吸烟的患者早期分歧更为丰富。对原发瘤的单一区域采样导致有多达83%的晚期分歧被错误判为早期，这突出了多点取样的重要性。

所谓“遗传分歧”是指原发灶与转移灶在基因突变等方面的明显差异，这有助于判断转移发生的具体时间。如果患者1原发肿瘤中有一组特定基因突变，这些突变在所有原发性肿瘤区域都是克隆的，但在转移样本中完全不存在。这表明在转移分化后原发肿瘤内发生了完整的克隆清除。我们将此类情况指定为“早期分歧”。相反，患者2的原发肿瘤和所有转移灶中，都能够检出同一组基因突变，这种情况就被定义为“晚期分歧”。

早期分歧和晚期分歧的区别和占比

研究结果

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研究发现，大约 75% 的转移灶在原发性肿瘤的最后一次克隆清扫后发生了晚期分歧。相比之下，其他研究，包括对乳腺癌和结直肠癌的研究，发现主要是早期分歧。

值得注意的是，研究人员发现早期分歧与原发性肿瘤手术切除时的吸烟状态显著相关，这表明吸烟可能为转移性分化后的持续克隆清扫事件有催化作用，使癌细胞能够持续适应其环境。研究人员还观察到铂化疗作为一种有效的“催化剂”，有助于肿瘤的异质性和演变。另外，原发肿瘤大小不超过8毫米也是早期分歧的高发人群，这可能会影响到未来临床实践对肺结节的管理模式。

研究人员还分析这些癌细胞是来自单一亚克隆还是多个不同亚克隆，是否来自不同的进化谱系，还评估了癌细胞来源与临床结局的关系。

在 31.7%（126 例中的 40 例）的病例中，我们观察到多克隆传播，即多个原发性肿瘤克隆播种转移。在其余 68.3%（126 个中的 86 个）病例中，确定了单克隆传播。这类转移往往提示患者不良的生存预后。

最后，研究者们分析了具有转移能力肿瘤亚克隆的特征，发现它们相比未播散的其它亚克隆确实“更强大”。

研究意义

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综上，TRACERx的研究为我们描绘了NSCLC转移过程中复杂的进化树。强调了选择在未经治疗的原发性肿瘤内的转移性克隆进化中的重要性，单克隆与多克隆接种在决定复发部位的区别，目前针对早期分歧肿瘤的放射学筛查方法的局限性以及制定靶向转移策略的必要性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05729-x#Sec6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。