【Science子刊】南京大学殷武教授课题组揭示非小细胞肺腺癌免疫逃逸新机制

2023年2月10日，南京大学生命科学学院殷武教授课题组在《Science Advances》发表了研究论文。研究围绕肾上腺产生的内分泌激素物质-内源性哇巴因( EO)的新生物功能展开研究，通过大量的临床样本检测与生物学功能确认，发现EO是一种能促进NSCLC抑制性免疫微环境的新内分泌激素物质。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade5393#sec-3

研究背景

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NSCLC并不是严格意义上的内分泌相关肿瘤，但越来越多的研究表明肺癌细胞的增殖与转移受多种激素的调节，在NSCLC细胞膜表面分布有多种激素的受体，然而，医学界对内分泌激素如何参与NSCLC肿瘤免疫微环境调节，如何影响NSCLC免疫疗效知之甚少。

非小细胞肺癌（NSCLC）是威胁人类健康的重大疾病，靶向PD-1/PD-L1的抗体药物pembrolizumab是获批治疗晚期与转移性NSCLC的一线药物。虽然这些药物在治疗转移性或局部晚期NSCLC中显示了较好的疗效，但仅15%-30%晚期NSCLC患者可以从免疫治疗中获得持续缓解和长期生存，抑制性肿瘤免疫微环境(TIME)其主要原因。因此，探索抑制性TIME形成的驱动因素，对提高NSCLC免疫治疗效果具有十分重要的意义。

研究过程

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哇巴因是一种高等植物产生的抵抗昆虫入侵的化学武器，但在非小细胞肺腺癌患者血液中检测到异常高表达的EO，且EO表达量与肿瘤转移、患者预后密切相关。

此外，南京大学研究团队通过HPLC-MS / MS和ELISA方法确认NSCLC或LLC小鼠患者的血清EO与植物哇巴因相同。其他功能证据如下：

（i）抗哇巴因IgG显著降低了LLC小鼠的血清EO和激活的肿瘤免疫力。

（ii）在LLC小鼠中进行肾上腺切除术以减少EO产生后，肿瘤免疫被激活，但通过补充ouabain逆转了肿瘤免疫。

（iii）低浓度的哇巴因可以模仿EO对肺癌发展产生几乎所有影响，可以被抗哇巴因IgG或罗他呋毒素显著抑制。

因此，血清EO存在，在肺腺癌中具有生物学功能。在这方面，有必要强调的是，尽管EO在化学上与植物哇巴因相同，但它们在概念上是不同的。EO是哺乳动物内源性物质，EO的生物学功能研究应在特定的生理或病理条件下进行。植物哇巴因在体外表现出抗肿瘤活性，但这并不意味着EO具有类似的体内作用。哇巴因必须在体外以相对较高的浓度（微摩尔或毫摩尔）使用以抑制Na，K-ATPase离子转运活性，并对转化细胞具有细胞毒性作用。

然而，如此低浓度的EO不会显著影响Na，K-ATP酶的离子转运活性，而是使用Na，K-ATP酶作为支架蛋白来启动信号事件，导致Src活化和细胞增殖。

研究结果

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总之，研究发现在肺腺癌进展中，肾上腺能够被肿瘤“劫持”释放EO，进入肺腺癌微环境中的EO “巧妙”地利用钠钾ATP酶受体“脱敏”精密调控PD-L1表达，促进肿瘤免疫逃逸，成果的新颖性获得国际同行专家的高度评价。该研究拓展了EO的新生物学功能，为发现肿瘤免疫逃逸新机制、提高肺腺癌免疫治疗效果提供理论依据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade5393#sec-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。