【Nature子刊】联合治疗效果加倍！最新研究发现免疫疗法与癌症靶向疗法相结合带来治疗新希望

近日，由麻省总医院癌症中心（the Mass General Cancer Center）的研究人员进行的一项研究“Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial”发表在《Nature Medicine》杂志上，报告了对联合治疗有反应的患者的长期反应，并揭示了靶向治疗如何与免疫治疗合作以获得更好的结果。

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02181-8

研究背景

BRAF突变发生在多种癌症中，最常见于黑色素瘤。BRAF是MAPK信号通路的一个组成部分，MAPK信号通路是一条蛋白质链，当被基因突变破坏时，会导致细胞生长不受控制。目前，已经开发了几种用于治疗癌症的药物来靶向该途径的组成部分。

BRAFV600E突变发生在~10%的结直肠癌（CRC）中，通过驱动MAPK信号传导的组成性激活。BRAFV600E CRC 患者预后不良，对标准治疗反应不佳，中位总生存期（OS）是 BRAF 野生型结直肠癌的一半。

最近，美国食品药品监督管理局批准了BRAFi encorafenib与抗EGFR抗体西妥昔单抗在BRAFV600E CRC中的联合使用。然而，该方案的确认客观缓解率（cORR）仅为20%，临床获益不持久，中位无进展生存期（PFS）仅为4.3个月。因此，迫切需要针对这种疾病的新的有效疗法。

研究结果

共同通讯作者Ryan Corcoran说：“免疫疗法和靶向治疗代表了过去十年中癌症治疗的两大突破，通过结合这两种方法，我们看到对治疗有反应的患者急剧增加，并且具有前所未有的持久性，18%的患者在试验中生存一年或更长时间。”

在患者中具有更大的肿瘤细胞内在免疫程序诱导和MAPK通路抑制，预后更好。

为了研究这种潜在的合作性，研究人员分析了在早期临床研究之前和期间从71名患者处收集的样本。研究小组使用单细胞RNA测序技术，寻找由于治疗而发生的分子变化。

根据发现，研究团队启动了一项临床试验，其中具有称为V600E的特定BRAF突变的患者接受了BRAF抑制剂dabrafenib，MEK抑制剂trametinib和免疫治疗药物spartalizumab。该研究达到了其主要目的，确认了反应率为24.3%的患者（相比之下，先前的试验中患者的反应率仅为7%，患者仅接受相同的靶向治疗）。该团队还在试验的次要终点之一看到了有希望的结果：耐用性。

过去，当BRAF或MEK抑制剂被给予具有BRAF突变的结直肠癌患者时，即使在那些有反应的患者中，临床益处也是短暂的。但联合治疗提高了持久性，中位无进展生存期为5个月（而单独使用BRAF / MEK为3.5个月），57%的患者接受治疗超过6个月，18%的患者超过一年。

对于临床结果更好的患者来说，改善MAPK抑制，也许可以通过关注途径中的其他治疗靶点，可能会驱动更大的免疫反应并改善整体治疗。目前正在进行其他临床试验以进一步探索这一点。

研究意义

Corcoran说：“这项研究的结果产生的影响可能远远超出结直肠癌。要知道，几乎所有类型的癌症来说，很大一部分肿瘤都会在MAPK途径中携带突变，我们的研究表明，将针对该途径的其他治疗方法与免疫疗法相结合可能会促进合作，增强免疫反应，从而改善患者的预后状况。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-01-immunotherapy-combined-therapy-colorectal-cancer.html

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02181-8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。