【JCL】浙江大学柯越海团队发现拟素化在结肠癌肿瘤免疫抑制中的重要作用

2023年1月10日，浙江大学柯越海及张雪共同通讯在《Journal of Clinical Investigation》（IF=19）在线发表了研究论文，该研究表明SHP2拟素化通过CD47/SIRPα 轴介导结肠癌的肿瘤免疫抑制。

https://www.jci.org/articles/view/162870

研究背景

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随着Fc γ受体的参与，巨噬细胞还通过抗体依赖细胞吞噬作用(ADCP)对治疗性抗体的临床成功做出了贡献。事实上，吞噬作用依赖于目标细胞的促进和反吞噬信号之间的平衡。最初在红细胞上观察到，CD47通过与循环吞噬细胞上的受体信号调节蛋白(SIRP⍺)结合来抑制吞噬。实体性恶性肿瘤和血液病恶性肿瘤都过度表达CD47以劫持内在机制，从而保护癌症免受免疫系统的检测和清除。

临床试验已证明联合靶向CD47/SIRPα吞噬检查点可以激活巨噬细胞的吞噬功效从而提高肿瘤治疗收益。肿瘤细胞表面高表达的配体CD47识别并结合髓系抑制性受体SIRPα，通过阻断巨噬细胞伪足形成从而解构吞噬突触。因此探究CD47/SIRPα下游调控细胞骨架重排的机制有助于更好地开发肿瘤靶向疗法。

横截面研究

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浙江大学研究人员通过临床数据的分析发现，受CD47/SIRPα信号轴调控肿瘤浸润巨噬细胞的是MSS（微卫星稳定）型结直肠癌维持免疫抑制微环境的重要因素。生信分析层面，单细胞RNA测序数据显示：相对其它类型癌症而言，结直肠癌存在特异的SIRPαhi肿瘤浸润髓系细胞，并且这些细胞具有更高的拟素化分子转录水平。

质谱流式数据显示阻断CD47/SIRPα信号轴后，结直肠癌浸润巨噬细胞群中底物拟素化修饰谱的变化依赖于去拟素化酶SENP8。MSS型结直肠癌患者的肿瘤浸润巨噬细胞显示出SENP8和免疫抑制的高相关性。

此外，研究中发现CD47-SIRP⍺信号在结直肠TIMs中触发底物去拟素化。该研究发现NEDD8在SHP2中结合K358和K364位点对于维持SHP2的自抑制构象至关重要。因此，SHP2需要被SENP8去拟素化，以确保其向SIRP⍺的激活和募集，并抑制巨噬细胞的吞噬作用。此外，PDL1治疗与SHP2变构抑制剂联合治疗可使免疫耐药CRC对免疫治疗敏感。

研究意义

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总之，该研究揭示了一种由蛋白质翻译后修饰拟素化介导的结肠癌免疫逃逸机制，即拟素化通过影响磷酸酶SHP2的活性从而在肿瘤浸润巨噬细胞中激活CD47/SIRPα axis促进肿瘤免疫逃逸，机制上证明了蛋白质去磷酸化及其与其它修饰的互作在免疫逃逸中的重要调控作用，同时基于现有免疫疗法联合靶向抑制SHP2重塑肿瘤微环境实现了对免疫治疗耐受的结肠癌的治疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.jci.org/articles/view/162870

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。