【Nature】重磅！哈佛等科学家确定基因靶标以提高癌症免疫治疗的有效性

1月12日，由麻省总医院（MGH）、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所（Broad Institute）的研究人员在国际期刊《Nature》发文，确定了一种在这些细胞中被打开的免疫逃避基因，且发现，沉默（silencing）该基因增强了细胞对免疫疗法的敏感性。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05704-6

研究背景

癌症不仅仅是由肿瘤细胞组成，而是包含各种细胞类型的复杂生态系统。研究这种肿瘤微环境为新的治疗可能性打开了大门，这意味着科学家可以不仅仅针对癌细胞来治疗这种疾病。免疫细胞是在肿瘤微环境中发现的非癌细胞的一个例子。免疫疗法旨在利用它们，增强人体自身的免疫系统以摧毁肿瘤。

尽管PD-1阻断在黑色素瘤和其他癌症中取得了成功，但缺乏克服癌症免疫疗法耐药性的有效治疗策略。

研究概述

研究人员鉴定了先天免疫激酶TANK结合激酶1（TBK1）作为混合遗传筛选中的候选免疫逃避基因。使用跨多个实验模型系统的一套遗传和药理学工具，他们确认了TBK1作为免疫逃避基因的作用。靶向TBK1通过降低效应细胞因子（TNFα / IFNγ）的细胞毒性阈值来增强对PD-1阻断的反应。

TBK1抑制与PD-1阻断相结合也证明了使用患者来源肿瘤模型的有效性，在匹配的患者来源器官型肿瘤球体（PDOTS）和匹配的患者来源类器官（PDO）中也显示出一致的结果。缺乏TBK1的肿瘤细胞以JAK / STAT依赖性方式响应TNFα / IFNγ而准备经历RIPK和半胱天冬酶依赖性细胞死亡。

研究结果

研究人员确定了一种在这些细胞中被打开的免疫逃避基因。该基因编码是一种称为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白质，这是一种多功能酶，在协调对病毒和其他入侵病原体的先天免疫反应方面具有既定作用。

从机制上讲，研究小组发现阻断TBK1通过使肿瘤细胞对免疫分子（包括肿瘤坏死因子和干扰素）的作用敏感来增强对免疫治疗的反应。

Manguso说：““TBK1缺失会增强免疫疗法是违反直觉的，因为这种蛋白质通常被认为会促进炎症。关闭它应该使肿瘤对治疗的敏感性降低，而不是更多。然而，我们发现关闭TBK1重新编程肿瘤细胞对称为细胞因子的免疫信号的反应，会导致它们的死亡。在这种情况下，后一种效应至关重要。

Jenkins说：“我们的研究结果表明，靶向TBK1是一种克服癌症免疫疗法耐药性的新颖而有效的策略。我们的工作还提供了一个框架，使用遗传和药理学工具的组合来评估跨多个模型系统的其他潜在免疫逃避靶点。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-01-scientists-gene-boost-effectiveness-cancer.html

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05704-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。