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【PNAS】南加州大学研究发现癌细胞劫持生物钟机制来分裂和扩散

首页 » 《转》译 2023-01-07 转化医学网赞(2)

导读	生物钟调节大多数细胞类型中许多蛋白质编码基因的表达，从而在人类健康中发挥关键作用。肝癌仍然是全球主要的公共卫生问题，与昼夜节律参数失调密切相关。

近日，由南加州大学凯克医学院(Keck School of Medicine of USC)的研究人员在Proceedings of the National Academy of Sciences上发表了一项题为“Study shows how liver cancer hijacks circadian clock machinery inside cells”的研究论文。该研究不仅直接将生物钟蛋白与肝癌联系起来，而且还精确地展示了癌细胞如何劫持生物钟机制来分裂和扩散。

https://doi.org/10.1073/pnas.2214829120

研究背景

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肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌形式，是全球癌症相关死亡的第三大原因。分子靶向疗法已证明对肝细胞癌治疗有效，但目前一些单抗疗效远未充分，客观缓解率仍然很低（约25%）。迫切需要确定驱动HCC起始和生长的潜在分子机制，为新的分子靶向治疗方法奠定基础。

生物钟代表了一种进化上保守的机制，它实现了生理过程和行为与昼夜周期的协调。一些研究表明，核心时钟基因，包括Bmal1和Clock，在癌细胞中通常是失调或突变的。流行病学和遗传学研究已经揭示了在几种癌症类型的背景下，昼夜节律稳态中断和致癌过程的相互调节。重要的是，通过小分子调节核心时钟最近已成为一种有前途的癌症治疗新方法，从而为实验治疗提供了可能的途径。

中断细胞周期

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为了阐明生物钟蛋白在HCC中的作用，研究人员进行了一系列实验，结合细胞培养、基因组分析和动物模型。首先，研究人员发现了两种关键的时钟蛋白，即CLOCK和BMAL1，对细胞培养中肝癌细胞的复制至关重要。当CLOCK和BMAL1被抑制时，癌细胞的复制过程被中断，最终导致细胞死亡或凋亡。触发细胞凋亡，即细胞停止分裂，然后自我毁灭，是许多癌症治疗的目标。

接下来，研究小组利用他们的基因组样本工具箱，通过多年对体内生物钟蛋白的研究构建，进一步了解CLOCK和BMAL1的作用。在其他研究结果中，他们发现，消除时钟蛋白降低了酶Wee1的水平，增加了酶抑制剂P21的水平。

资深作者Steve A. Kay博士说，这正是我们想要的，因为当涉及到癌细胞增殖时，P21是一个制动器，Wee1是一个油门踏板。最后，研究人员在体内测试了他们的发现。注射了未经修饰的人肝癌细胞的小鼠长出了大肿瘤，但注射了经过修饰的抑制CLOCK和BMAL1的细胞的小鼠几乎没有肿瘤生长。

开发靶向疗法

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了解癌细胞如何劫持生物钟蛋白质是阻止肝癌扩散的一大步，但研究人员还有更多的问题需要回答。例如，Kay和他的团队希望探索生物钟蛋白Wee1和P53基因之间的关系。P53基因有助于防止体内肿瘤的生长，且长期以来，该基因的突变一直与各种癌症的风险增加有关。

Kay表示，我们真的需要了解这种关系，以便更好地确定哪些患者可能从针对CLOCK和BMAL1的靶向治疗中受益最多。团队还希望开始测试针对肝癌患者的CLOCK和BMAL1的实验性药物。这项工作是他们更大规模研究的一部分，该研究分析了几种癌症中的生物钟蛋白，包括胶质母细胞瘤、白血病和结直肠癌。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2214829120

https://www.eurekalert.org/news-releases/975824

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。