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腾讯登录【Nature子刊】汤富酬/王洁团队通过单细胞转录组谱揭示了小细胞肺癌的肿瘤异质性
| 导读 | 10月5日，北京大学生命科学学院汤富酬教授团队与中国医学科学院王洁教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上联合发表了题为“Single-cell transcriptomic profiling reveals the tumor heterogeneity of small-cell lung cancer”的研究论文。该研究对原发性肿瘤（PT... |
10月5日，北京大学生命科学学院汤富酬教授团队与中国医学科学院王洁教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上联合发表了题为“Single-cell transcriptomic profiling reveals the tumor heterogeneity of small-cell lung cancer”的研究论文。该研究对原发性肿瘤（PT）的约5000个单个细胞进行了高精度单细胞转录组分析，并匹配了11名SCLC患者的正常相邻组织（NATs），其中包括一名同时患有PT和复发肿瘤（RT）的患者。该比较研究揭示了人类SCLC的免疫抑制景观。
研究背景
01
小细胞肺癌(SCLC)是一种极具侵袭性的恶性肿瘤类型，其特点是生长迅速、早期发展为广泛转移和获得性放疗和化疗耐药。在过去几十年中，由于其预后差和治疗改善最小，它已被定性为顽固性恶性肿瘤。最近，通过将免疫检查点抑制剂纳入化疗，SCLC治疗取得了初步的里程碑。然而，只有少数患者从这些基于免疫的治疗中受益。此外，目前没有可靠的生物标志物可以准确预测临床结果。
虽然SCLC一直被认为是一种基因同质的恶性肿瘤，TP53和RB1几乎普遍缺失，但最近的8项转录组分析研究表明，分子亚型的分类基于ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1和其他关键转录因子(TFs)的相对表达。此外，这些亚型已被证明可以介导不同的脆弱性和治疗靶点，从而促进了亚型特异性药物筛选和临床治疗研究的发展。
尽管取得了大量的成果，但这些研究大多集中在肿瘤细胞体水平的瘤间异质性上，限制了对SCLC肿瘤微环境(TME)中肿瘤内异质性(ITH)和不同细胞组分之间相互作用的探索。大量证据表明恶性和非恶性细胞之间的ITH及其在TME内的相互作用对肿瘤生物学和治疗反应的不同方面至关重要。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术提供了一个机会来分析TME中的细胞成分，并研究它们在肿瘤发生和发展中的作用。与只提供平均值的标准大群体测序不同，scRNA-seq能够在复杂群体中区分所有细胞类型，包括恶性细胞、免疫细胞和TME中的基质细胞。此外，这些细胞类型的ITH以及这些多细胞成分之间的相互作用也可以通过scRNA-seq进一步研究。
然而，虽然已经对大多数癌症类型进行了单细胞转录组学分析，但仍然没有关于匹配的原发性肿瘤（PT），肿瘤附近的正常肺组织（NAT）和复发肿瘤（RT）的scRNA-seq研究。
研究概述
02
研究人员对11例SCLC患者的原发肺组织和匹配的相邻正常肺组织的新鲜样本进行修饰的单细胞标记的逆转录测序（STRT-seq），揭示了这种恶性癌症在单细胞分辨率下的异质细胞结构。
研究数据还揭示了恶性细胞存在与细胞周期、免疫、缺氧、EMT等特征相关的异质表达程序。细胞周期程序在所有SCLC患者中占很大比例，这解释了为什么SCLC患者总是受益于针对高度增殖细胞群的放射治疗和化疗。其他相对静止的细胞具有不同的转录程序，可能导致治疗耐药和肿瘤复发，为当前治疗方案的联合治疗策略提供了可操作的靶点。研究人员还观察到，在手术治疗后的PTs和RTs纵向样本中，细胞周期程序始终存在，而其他程序在肿瘤复发期间经历了状态切换或进化。
根据关键转录调节因子在整体水平的表达，已对SCLC进行了亚型分类。然而，SCLC亚型的分类和表征仍在进行中，尤其是在单细胞分辨率上。研究的scRNA-seq结果揭示了关键转录因子的共表达或互斥模式，最常见的为ASCL1和NEUROD1。对不同亚型的肿瘤内异质性（ITH）的深入挖掘使科学家们能够识别相关的生物标志物和信号通路，为优化当前治疗和开发新的联合疗法铺平道路。
研究总结
03
作为采用单细胞测序技术描绘SCLC的ITH的试点研究之一，研究仍然存在一些局限性。研究的样本量相对较小，只有一个匹配的原发性和复发性肿瘤，因而限制了分析范围。此外，需要更多的体外和体内研究以进一步破译ITH与SCLC临床病理特征之间的关系。
总之，研究提供了对人SCLC中TME的无偏高精度scRNA-seq分析，可作为指导治疗方案设计的基础。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01150-4#Sec1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
研究背景
01
小细胞肺癌(SCLC)是一种极具侵袭性的恶性肿瘤类型，其特点是生长迅速、早期发展为广泛转移和获得性放疗和化疗耐药。在过去几十年中，由于其预后差和治疗改善最小，它已被定性为顽固性恶性肿瘤。最近，通过将免疫检查点抑制剂纳入化疗，SCLC治疗取得了初步的里程碑。然而，只有少数患者从这些基于免疫的治疗中受益。此外，目前没有可靠的生物标志物可以准确预测临床结果。
虽然SCLC一直被认为是一种基因同质的恶性肿瘤，TP53和RB1几乎普遍缺失，但最近的8项转录组分析研究表明，分子亚型的分类基于ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1和其他关键转录因子(TFs)的相对表达。此外，这些亚型已被证明可以介导不同的脆弱性和治疗靶点，从而促进了亚型特异性药物筛选和临床治疗研究的发展。
尽管取得了大量的成果，但这些研究大多集中在肿瘤细胞体水平的瘤间异质性上，限制了对SCLC肿瘤微环境(TME)中肿瘤内异质性(ITH)和不同细胞组分之间相互作用的探索。大量证据表明恶性和非恶性细胞之间的ITH及其在TME内的相互作用对肿瘤生物学和治疗反应的不同方面至关重要。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术提供了一个机会来分析TME中的细胞成分，并研究它们在肿瘤发生和发展中的作用。与只提供平均值的标准大群体测序不同，scRNA-seq能够在复杂群体中区分所有细胞类型，包括恶性细胞、免疫细胞和TME中的基质细胞。此外，这些细胞类型的ITH以及这些多细胞成分之间的相互作用也可以通过scRNA-seq进一步研究。
然而，虽然已经对大多数癌症类型进行了单细胞转录组学分析，但仍然没有关于匹配的原发性肿瘤（PT），肿瘤附近的正常肺组织（NAT）和复发肿瘤（RT）的scRNA-seq研究。
研究概述
02
研究人员对11例SCLC患者的原发肺组织和匹配的相邻正常肺组织的新鲜样本进行修饰的单细胞标记的逆转录测序（STRT-seq），揭示了这种恶性癌症在单细胞分辨率下的异质细胞结构。
研究数据还揭示了恶性细胞存在与细胞周期、免疫、缺氧、EMT等特征相关的异质表达程序。细胞周期程序在所有SCLC患者中占很大比例，这解释了为什么SCLC患者总是受益于针对高度增殖细胞群的放射治疗和化疗。其他相对静止的细胞具有不同的转录程序，可能导致治疗耐药和肿瘤复发，为当前治疗方案的联合治疗策略提供了可操作的靶点。研究人员还观察到，在手术治疗后的PTs和RTs纵向样本中，细胞周期程序始终存在，而其他程序在肿瘤复发期间经历了状态切换或进化。
根据关键转录调节因子在整体水平的表达，已对SCLC进行了亚型分类。然而，SCLC亚型的分类和表征仍在进行中，尤其是在单细胞分辨率上。研究的scRNA-seq结果揭示了关键转录因子的共表达或互斥模式，最常见的为ASCL1和NEUROD1。对不同亚型的肿瘤内异质性（ITH）的深入挖掘使科学家们能够识别相关的生物标志物和信号通路，为优化当前治疗和开发新的联合疗法铺平道路。
研究总结
03
作为采用单细胞测序技术描绘SCLC的ITH的试点研究之一，研究仍然存在一些局限性。研究的样本量相对较小，只有一个匹配的原发性和复发性肿瘤，因而限制了分析范围。此外，需要更多的体外和体内研究以进一步破译ITH与SCLC临床病理特征之间的关系。
总之，研究提供了对人SCLC中TME的无偏高精度scRNA-seq分析，可作为指导治疗方案设计的基础。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01150-4#Sec1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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