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腾讯登录【Nature子刊】重庆医科大学阮雄中/陈压西团队揭示肿瘤微环境中细胞间代谢对话的新机制
| 导读 | 10月2日，重庆医科大学阮雄中、陈压西团队在Nature communications杂志在线发表了题为“CD36-mediated metabolic crosstalk between tumor cells and macrophages affects liver metastasis”的研究论文。该研究揭示了肿瘤细胞代谢与TME巨噬细胞相互作用的机制，并提出了靶向CD36作为肝转移免疫疗... |
10月2日，重庆医科大学阮雄中、陈压西团队在Nature communications杂志在线发表了题为“CD36-mediated metabolic crosstalk between tumor cells and macrophages affects liver metastasis”的研究论文。该研究揭示了肿瘤细胞代谢与TME巨噬细胞相互作用的机制，并提出了靶向CD36作为肝转移免疫疗法的治疗潜力。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33349-y#Sec10
研究背景
01
转移是癌症相关死亡的主要原因，而肝脏是癌症转移最常见的部位。肝转移患者通常会有预后差、治疗反应性降低的问题。目前利用免疫系统对抗肿瘤的癌症免疫疗法在治疗多种恶性肿瘤方面取得了前所未有的成功，但只有15-20%的肝转移患者从免疫治疗中获益。肝转移灶中巨噬细胞的大量积累降低了对免疫治疗的反应，导致预后不良。因而，靶向巨噬细胞可能是改善治疗肝转移的癌症免疫疗法。
巨噬细胞是浸润肿瘤微环境(TME)的最丰富的髓系细胞，具有原肿瘤M2样表型，促进肿瘤的起始、进展和转移。有新的证据表明，巨噬细胞发生代谢变化以适应其局部的TME，包括葡萄糖、脂质和谷氨酰胺代谢的改变。这些变化形成了具有免疫抑制和抗炎活性的肿瘤促进表型。目前，科学家们对脂质稳态在控制巨噬细胞功能状态中的潜在作用越来越感兴趣。瘤内巨噬细胞脂质积累增强，有利于利用脂肪酸促进线粒体氧化磷酸化。然而，调控巨噬细胞脂质重编程的TME因子仍然难以捉摸。
由于肿瘤细胞的高代谢活性，TME的特征通常为缺氧、酸性和营养消耗。此外，与肿瘤相关的代谢物，如一氧化氮、活性氧和腺苷影响着TME的组成和肿瘤浸润免疫细胞的功能。越来越多的证据表明，肿瘤中脂质代谢的激活，提供了丰富的脂质代谢产物，导致了肿瘤的发展和局部TME的多样性。先前有研究表示，肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制表型是由长链脂肪酸(LCFAs)代谢控制的，特别是油酸。然而，尚不清楚肿瘤细胞衍生的特定脂质代谢物是否参与巨噬细胞的代谢和功能重塑。
研究概述
02
研究人员采用了lipid-pluse和细胞共培养技术，发现标记到肿瘤细胞中的携带荧光的脂肪酸从肿瘤细胞转移到了巨噬细胞。通过超速离心分离，确认了脂肪酸的传递是以胞外囊泡为载体进行的细胞间传递，而不是载体蛋白。肿瘤细胞会特异性的将富含脂肪酸的囊泡转移至TAM细胞，这一过程依赖TAM上高表达的清道夫受体CD36。CD36介导肿瘤相关脂质的内化，随后驱动巨噬细胞的代谢和功能重编程。
研究人员还通过脂质组学和细胞能量代谢分析，发现TAM脂质组分的重塑，包括甘油三酯、甘油二酯等积累以及线粒体脂肪酸氧化的增强。肿瘤细胞释放的主要脂肪酸成分——油酸（18:1）可促进TAM的M2型极化，抑制CD8+T细胞的毒性作用。而以上过程可以通过靶向CD36阻断，抑制肿瘤治疗的巨噬细胞中的脂质沉积，并且改善了M2型极化和免疫抑制性。
研究人员试图进一步了解CD36在肝脏TME中的功能。与WT小鼠相比，巨噬细胞特异性CD36敲除小鼠的MAMs百分比显著降低，B细胞率增加。为了进一步证实，研究人员对从巨噬细胞特异性CD36敲除小鼠及其同胎小鼠中分离出的肿瘤浸润免疫细胞进行了评估。研究人员观察到发生LLC肝转移的巨噬细胞特异性CD36敲除小鼠MAMs的频率降低，但B细胞和T细胞(包括细胞毒性CD8+T细胞)的频率增加。这些结果表明，在MAMs上缺失CD36可以增强 CD8+T 细胞免疫力，达到抗肿瘤作用。
总体而言，研究结果强调了肿瘤来源的脂质在通过CD36依赖性机制教育巨噬细胞和促进肝转移方面的重要性。靶向MAMs上的CD36有助于缓解肿瘤 - 巨噬细胞代谢相互依赖性和相关的免疫抑制，因而可能是针对肝转移的有前景的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33349-y#Sec10
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33349-y#Sec10
研究背景
01
转移是癌症相关死亡的主要原因，而肝脏是癌症转移最常见的部位。肝转移患者通常会有预后差、治疗反应性降低的问题。目前利用免疫系统对抗肿瘤的癌症免疫疗法在治疗多种恶性肿瘤方面取得了前所未有的成功，但只有15-20%的肝转移患者从免疫治疗中获益。肝转移灶中巨噬细胞的大量积累降低了对免疫治疗的反应，导致预后不良。因而，靶向巨噬细胞可能是改善治疗肝转移的癌症免疫疗法。
巨噬细胞是浸润肿瘤微环境(TME)的最丰富的髓系细胞，具有原肿瘤M2样表型，促进肿瘤的起始、进展和转移。有新的证据表明，巨噬细胞发生代谢变化以适应其局部的TME，包括葡萄糖、脂质和谷氨酰胺代谢的改变。这些变化形成了具有免疫抑制和抗炎活性的肿瘤促进表型。目前，科学家们对脂质稳态在控制巨噬细胞功能状态中的潜在作用越来越感兴趣。瘤内巨噬细胞脂质积累增强，有利于利用脂肪酸促进线粒体氧化磷酸化。然而，调控巨噬细胞脂质重编程的TME因子仍然难以捉摸。
由于肿瘤细胞的高代谢活性，TME的特征通常为缺氧、酸性和营养消耗。此外，与肿瘤相关的代谢物，如一氧化氮、活性氧和腺苷影响着TME的组成和肿瘤浸润免疫细胞的功能。越来越多的证据表明，肿瘤中脂质代谢的激活，提供了丰富的脂质代谢产物，导致了肿瘤的发展和局部TME的多样性。先前有研究表示，肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制表型是由长链脂肪酸(LCFAs)代谢控制的，特别是油酸。然而，尚不清楚肿瘤细胞衍生的特定脂质代谢物是否参与巨噬细胞的代谢和功能重塑。
研究概述
02
研究人员采用了lipid-pluse和细胞共培养技术，发现标记到肿瘤细胞中的携带荧光的脂肪酸从肿瘤细胞转移到了巨噬细胞。通过超速离心分离，确认了脂肪酸的传递是以胞外囊泡为载体进行的细胞间传递，而不是载体蛋白。肿瘤细胞会特异性的将富含脂肪酸的囊泡转移至TAM细胞，这一过程依赖TAM上高表达的清道夫受体CD36。CD36介导肿瘤相关脂质的内化，随后驱动巨噬细胞的代谢和功能重编程。
研究人员还通过脂质组学和细胞能量代谢分析，发现TAM脂质组分的重塑，包括甘油三酯、甘油二酯等积累以及线粒体脂肪酸氧化的增强。肿瘤细胞释放的主要脂肪酸成分——油酸（18:1）可促进TAM的M2型极化，抑制CD8+T细胞的毒性作用。而以上过程可以通过靶向CD36阻断，抑制肿瘤治疗的巨噬细胞中的脂质沉积，并且改善了M2型极化和免疫抑制性。
研究人员试图进一步了解CD36在肝脏TME中的功能。与WT小鼠相比，巨噬细胞特异性CD36敲除小鼠的MAMs百分比显著降低，B细胞率增加。为了进一步证实，研究人员对从巨噬细胞特异性CD36敲除小鼠及其同胎小鼠中分离出的肿瘤浸润免疫细胞进行了评估。研究人员观察到发生LLC肝转移的巨噬细胞特异性CD36敲除小鼠MAMs的频率降低，但B细胞和T细胞(包括细胞毒性CD8+T细胞)的频率增加。这些结果表明，在MAMs上缺失CD36可以增强 CD8+T 细胞免疫力，达到抗肿瘤作用。
总体而言，研究结果强调了肿瘤来源的脂质在通过CD36依赖性机制教育巨噬细胞和促进肝转移方面的重要性。靶向MAMs上的CD36有助于缓解肿瘤 - 巨噬细胞代谢相互依赖性和相关的免疫抑制，因而可能是针对肝转移的有前景的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33349-y#Sec10
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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