新浪登录
腾讯登录【Nature子刊】厦门大学尤涵团队发现乙酰化修饰动态调控致癌蛋白的核质定位及肿瘤侵袭转移的分子机制
| 导读 | 2022年10月26日，厦门大学尤涵团队在Nature Communications上发表了一篇题为“METTL3 acetylation impedes cancer metastasis via fine-tuning its nuclear and cytosolic functions”的研究论文。该研究确定了一种决定METTL3亚细胞定位的乙酰化依赖性调控机制，可能为开发抗乳腺癌转移的治... |
2022年10月26日，厦门大学尤涵团队在Nature Communications上发表了一篇题为“METTL3 acetylation impedes cancer metastasis via fine-tuning its nuclear and cytosolic functions”的研究论文。该研究确定了一种决定METTL3亚细胞定位的乙酰化依赖性调控机制，可能为开发抗乳腺癌转移的治疗策略提供机制线索。
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34209-5
研究背景
01
越来越多的证据表明，m6A修饰参与调节广泛的生物事件，包括mRNA周转，RNA剪接，基因转录和蛋白质翻译。因此，失调的m6A稳态可能影响各种病理生理过程，导致改变细胞命运决定以及人类疾病。有研究发现，一种多蛋白复合物，包括METTL3, METL14, WTAP和几个附加的亚基，可以催化数千个ploy(A)+转录本上的m6A甲基化。结构分析表明，METTL3作为催化核心，而METTL14作为RNA结合平台。WTAP将METTL3和METTL14瞄准为核斑点。
除了催化m6A修饰外，METTL3还通过不同的机制调节基因转录或蛋白质翻译。例如，细胞质定位的METTL3可以以m6A独立的方式促进蛋白质的翻译，但需要通过mRNA环路机制eIF3h，而启动子结合的METTL3可以通过m6A依赖的方式缓解核糖体停滞来促进蛋白质的翻译。这些研究表明，METTL3的亚细胞分布是其生理功能的基本决定因素。METTL3的定位取决于细胞类型和应力类型。然而，目前尚未清楚METTL3动态亚细胞定位的分子决定因素及其功能后果。
METTL3在致瘤性中的作用已被广泛研究。有大量研究表明，METTL3的损耗会抑制细胞活力并抑制肿瘤的发生。在这篇论文中，研究团队分析了乙酰化在调节METTL3定位及其随后对致瘤进展的影响方面的显著作用。
研究概述
02
研究团队在多种肿瘤细胞系以及临床肿瘤组织样本中发现，METTL3核质分布规律与肿瘤的侵袭转移潜能高度相关。在高转移的肿瘤细胞中，METTL3以胞核分布为主；而低/无转移肿瘤细胞中，METTL3以胞浆分布为主。
进一步研究发现，METTL3乙酰化修饰导致其核质分布差异。经过筛选，p300可作为METTL3的生理乙酰转移酶，而K177是p300修饰的METTL3上的主要乙酰化位点。此外，SIRT1敲低深刻地促进了内源性METTL3乙酰化，是METTL3的生理脱乙酰酶。
乙酰化削弱METTL3入核，将其阻滞在胞质，导致转录组m6A整体修饰水平显著降低。其中促转移相关基因（包括IL-6等）明显下调，但是乙酰化诱导的METTL3胞质定位可以显著促进蛋白翻译，上调抑制转移的蛋白表达水平。
研究团队还鉴定了一个IL -6依赖的正反馈轴，能够促进核METTL3功能，引发乳腺癌转移。IL-6的mRNA转录本受METTL3介导的m6A修饰，促进METTL3去乙酰化和核转位，从而诱导整体m6A丰度。这种去乙酰化介导的METTL3核转移可以通过SIRT1抑制来抵消。此外，在移植瘤动物模型中，联合使用阿司匹林（ASP）与烟酰胺（NAM）能够通过乙酰化METTL3抑制肿瘤转移。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34209-5
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34209-5
研究背景
01
越来越多的证据表明，m6A修饰参与调节广泛的生物事件，包括mRNA周转，RNA剪接，基因转录和蛋白质翻译。因此，失调的m6A稳态可能影响各种病理生理过程，导致改变细胞命运决定以及人类疾病。有研究发现，一种多蛋白复合物，包括METTL3, METL14, WTAP和几个附加的亚基，可以催化数千个ploy(A)+转录本上的m6A甲基化。结构分析表明，METTL3作为催化核心，而METTL14作为RNA结合平台。WTAP将METTL3和METTL14瞄准为核斑点。
除了催化m6A修饰外，METTL3还通过不同的机制调节基因转录或蛋白质翻译。例如，细胞质定位的METTL3可以以m6A独立的方式促进蛋白质的翻译，但需要通过mRNA环路机制eIF3h，而启动子结合的METTL3可以通过m6A依赖的方式缓解核糖体停滞来促进蛋白质的翻译。这些研究表明，METTL3的亚细胞分布是其生理功能的基本决定因素。METTL3的定位取决于细胞类型和应力类型。然而，目前尚未清楚METTL3动态亚细胞定位的分子决定因素及其功能后果。
METTL3在致瘤性中的作用已被广泛研究。有大量研究表明，METTL3的损耗会抑制细胞活力并抑制肿瘤的发生。在这篇论文中，研究团队分析了乙酰化在调节METTL3定位及其随后对致瘤进展的影响方面的显著作用。
研究概述
02
研究团队在多种肿瘤细胞系以及临床肿瘤组织样本中发现，METTL3核质分布规律与肿瘤的侵袭转移潜能高度相关。在高转移的肿瘤细胞中，METTL3以胞核分布为主；而低/无转移肿瘤细胞中，METTL3以胞浆分布为主。
进一步研究发现，METTL3乙酰化修饰导致其核质分布差异。经过筛选，p300可作为METTL3的生理乙酰转移酶，而K177是p300修饰的METTL3上的主要乙酰化位点。此外，SIRT1敲低深刻地促进了内源性METTL3乙酰化，是METTL3的生理脱乙酰酶。
乙酰化削弱METTL3入核，将其阻滞在胞质，导致转录组m6A整体修饰水平显著降低。其中促转移相关基因（包括IL-6等）明显下调，但是乙酰化诱导的METTL3胞质定位可以显著促进蛋白翻译，上调抑制转移的蛋白表达水平。
研究团队还鉴定了一个IL -6依赖的正反馈轴，能够促进核METTL3功能，引发乳腺癌转移。IL-6的mRNA转录本受METTL3介导的m6A修饰，促进METTL3去乙酰化和核转位，从而诱导整体m6A丰度。这种去乙酰化介导的METTL3核转移可以通过SIRT1抑制来抵消。此外，在移植瘤动物模型中，联合使用阿司匹林（ASP）与烟酰胺（NAM）能够通过乙酰化METTL3抑制肿瘤转移。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34209-5
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
还没有人评论，赶快抢个沙发