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新兴癌症标志物!上海交大研究团队发现促进肿瘤发生和侵袭性的潜在机制!

首页 » 《转》译 2022-11-27 转化医学网 赞(2)
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导读
在整个肿瘤起始和进展过程中,肿瘤细胞经常暴露于环境条件下,例如能量应激和治疗药物。肿瘤细胞采用多种策略来定制代谢程序,从而实现广泛的代谢途径的灵活性。这一事件称为代谢可塑性。它在支持高能量需求方面发挥着关键作用,并促进肿瘤细胞的适应性和存活,以应对低营养可用性。因此,代谢可塑性是人类癌症的一个新兴标志,它决定了肿瘤的转化、进展和治疗反应。肿瘤细胞代谢可塑性对于肿瘤进展和治疗反应至关重要,但其潜在机制仍然知之甚少。

近日,上海交通大学研究团队在《Nature Communications》发表文章“AMPK induces degradation of the transcriptional repressor PROX1 impairing branched amino acid metabolism and tumourigenesis”,研究结果表明,癌症中LKB1-AMPK轴的缺乏重新激活PROX1以维持细胞内BCAA池,从而增强mTOR信号传导,并促进肿瘤发生和侵袭性。 

https://www.nature.com/articles/s41467-022-34747-y#author-information

研究背景

能量传感器AMP活化蛋白激酶(AMPK)被认为是一种主调节剂,可在营养波动时协调细胞代谢的微调。LKB1是包括肺癌在内的多种癌症类型的主要体细胞突变基因之一。通过磷酸化AMPK和其他底物,LKB1被认为是一种主要的肿瘤抑制因子和代谢调节因子,主要通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路起作用。最新证据表明,LKB1-AMPK轴有效地限制了肿瘤的发生,并决定了其代谢可塑性和治疗耐药性。这些发现表明,该途径的治疗操作对针对癌症的新型干预策略具有启示意义。尽管认识有所提高,但LKB1-AMPK控制细胞代谢可塑性的潜在机制仍然在很大程度上是未知的。

支链氨基酸(BCAAs),包括缬氨酸(Val),亮氨酸(Leu)和异亮氨酸(Ile),是必需氨基酸。支链氨基酸是重要的营养信号,在mTOR通路的激活中起着至关重要的作用。最新证据表明,在各种癌症类型中观察到BCAA代谢中基因表达的改变,并与肿瘤侵袭性和治疗耐药性相关。然而,目前尚不清楚癌症中的BCAA代谢改变是如何调节的,特别是在营养缺乏的情况下。

PROX1是一种重要的谱系特异性转录核心加压调节因子,用于多个器官和组织(包括肝脏)的发育。然而,PROX1与癌症发展之间的关系很复杂,PROX1在肿瘤进展中的功能作用和机制在很大程度上是未知的。

研究结果

在这项研究中,研究人员发现PROX1是LKB1-AMPK轴下游的肿瘤代谢可塑性的一个重要因素,在营养供应不足期间协调肿瘤细胞的合成代谢。在机制上,研究人员发现AMPK可以磷酸化PROX1,这降低了BCAA水平并抑制mTOR信号活性和整体能量代谢。因此,对二甲双胍或苯甲双胍产生了治疗性耐药性。这一机制将LKB1-AMPK与BCAA代谢联系起来,并为癌症治疗提供了治疗意义。


研究意义

本研究表明,PROX1驱动的BCAA产生对于随后激活mTOR信号以促进整体合成代谢和肿瘤发生是必不可少的,从而建立了连接这些代谢调节因子的直接调控机制。与这一作用一致的是,丙肝细胞癌中较高的PROX1表达水平显示出对二甲双胍的治疗敏感性。同样,由于完整代谢调节轴的缺陷,具有较高PROX1的Lkb1缺陷的Kras驱动的肺肿瘤被苯双胍有效靶向。考虑到PROX1的高表达通过BCAAs施加选择性脆弱性,饮食BCAA限制可能是治疗PROX1表达异常的HCC和肺癌患者的潜在干预手段

总的来说,癌症中LKB1-AMPK轴的缺失会重新激活PROX1以维持细胞内BCAA池和mTOR信号传导,促进肿瘤发生和侵袭性。扰乱这种代谢重编程可能是治疗癌症的一种有前途的治疗方法。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41467-022-34747-y#author-information

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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