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【Science】康奈尔大学团队:肠道旋转的启示——生命的不对称之美

首页 » 《转》译 2022-09-24 转化医学网 赞(2)
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导读
几乎所有的脊椎动物在外表上看起来都是对称的。然而,在体内,例如心脏、肝脏、胃等内脏器官却是以左右不对称的形态存在——这仿佛是一场精心的安排,使得各个器官在体内有限的空间中被“包裹”妥当,同时正常发挥其功能。对肠道旋转形成过程(在此过程中,肠道达到其熟悉的扭曲程度)的研究,可以作为研究器官自身左右不对称性的一个重要模型。近日,来自美国康奈尔大学的研究者发表了最新研究成果:一种名为Pitx2的转录因子精心策划了发育过程中的肠道旋转。此发现进一步揭示了器官形成的基本机制,且可能将有助于诊断和预防出生缺陷。

是什么推动了肠道旋转?

肠道等器官的非左右对称发育绝非偶然——在健康的胚胎中的发育过程中,肠道旋转总是以逆时针方向发育进展,并且严格遵照相关时间点。此过程十分复杂,科学家们也一直在试图探究该现象背后的机制。


9月23日,来自康奈尔大学等机构的研究者在《科学》(Science杂志发表了题为“Pitx2 patterns an accelerator-brake mechanical feedback through latent TGFβ to rotate the gut” 的研究论文。此研究发现,在胚胎的发育过程中,一种名为Pitx2的转录因子通过两波表达来精心策划了肠道旋转。其中,某种弹性组织内的一些机械线索触发了Pitx2的第二波表达——这种弹性组织被用于锚定肠管,后续会变成血液和淋巴管道,用以供应肠管。


https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl3921

先前的研究表明,在早期胚胎中,在原肠胚形成期间,Pitx2的表达由高度保守的成形基因Nodal(转化生长因子β超级家族成员之一)所诱导,以建立早期身体计划。但Nodal的出现很短暂:一旦Nodal触发了转录因子Pitx2的表达,它们就会消失——且Nodal的消失早于肠道旋转的出现。因此,长久以来,人们一直无法破解这个谜团:当Nodal消失后,转录因子Pitx2是如何保持活性,并指导肠道旋转。


该研究的资深作者、康奈尔兽医学院分子医学系副教授Natasza Kurpios表示:“我们的第一个惊喜发现是:的确,在Nodal离开后,Pitx2的表达也确实消失了;然而,当肠管准备开始形成环状时,Pitx2的表达又回来了。所以,我们不禁要问:是什么唤醒了Pitx2的表达?


在例如背侧肠系膜(dorsal mesentery,DM)等大多数不对称器官中,Petx2表达存在于这些器官的左侧。研究人员推断,在肠道旋转过程中,应该是某种未明机制局部调节了转录因子Pix2的表达;而这些机制是正确塑造不对称器官所必需的。


帮助诊断和预防出生缺陷

研究团队发现,从小鼠侧板中胚层(DM的前体)中去除节点,保留了正常的肠道侧向性和Pitx2表达,支持了调节Pitx2的其他机制的存在。事实上,左DM中的Pitx2表达不是连续的,并且在肠道旋转期间需要第二波诱导。Pitx2表达式的第二波由通过潜在TGFβ机械传感器的局部正反馈回路调谐,这是一个新的参与者,它将Pitx2表达式与驱动旋转的机械力联系起来。


TGFβ-Pitx2活性抑制了骨形态发生蛋白4(Bmp4)在左肠系膜中的表达,标志着肠道旋转的第一次分子不对称。BMP4信号传导持续驱动右侧程序,其通过细胞外基质(ECM)成分透明质酸作用,使肠系膜右侧扩张和变形,从而启动肠道旋转。然后感测来自这种右侧扩张的倾斜力,并机械地转导为相邻左DM中TGFβ依赖性Pitx2表达变化,导致极化间充质缩合和组织硬度增加。


这些发现可以通过右侧的加速器(BMP4)和左侧的制动器(TGFβ-Pitx2)来解释,它们通过机械反馈进行合作以调整保守的逆时针肠旋转。因此,脊椎动物肠道旋转结合了生化和生物力学输入,以打破肠道对称性并指导进化保守的肠道旋转。


肠道旋转(Gut rotation)需要转录因子Pitx2的第二波表达,该表达由潜伏性的TGFβ力学感受器(mechanosensor)进行调节:

Pitx2的第二波表达在左侧抑制BMP4;

而BMP4在右侧持续存在,并驱动组织扩张,启动肠道旋转。

这项研究的发现解决了一个长期存在的问题——从观察不对称器官发育生长过程的角度,来探索、解释胚胎身体计划是如何执行局部侧向性发育。理解器官形成的基本机制可以帮助诊断和预防出生缺陷,肠旋转不良和肠扭转(可能导致大片肠组织死亡,需采取新生儿外科急症措施)。


虽然此项研究聚焦于肠道,但对其他不对称器官的研究也具有启示意义;同样地,在这些器官中,组织发育的侧向性错误也会导致人类婴儿致命出生缺陷。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://medicalxpress.com/news/2022-09-intestinal-fortitude-gut-secrets-formation.html

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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