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【Cell子刊】蛋白质RAF1的结构揭示:开发抗肺癌新药的关键步骤

首页 » 《转》译 2022-09-03 转化医学网 赞(2)
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导读
肿瘤学的主要挑战之一是开发针对KRAS致癌基因的药物。这些致癌基因发生突变时会导致癌症——占所有人类癌症的四分之一,包括死亡率最高的三种肿瘤类型:肺腺癌、结肠直肠癌和胰腺导管腺癌。 尽管早在40年前,马里亚诺巴巴西德(Mariano Barbacid's)研究小组就已经发现了KRAS致癌基因,但第一个对抗他们的药物——索托拉西布,安进(Sotorasib, Amgen),仅在一年前才获得FDA的批准。与这一里程碑同样重要的是,Sotorasib只针对携带KRAS致癌基因中多个突变之一的肿瘤,因此其临床影响有限。此外,使用这种药物治疗的患者在治疗后的几个月内就会产生耐药性。

9月1日发表在《Molecular Cell》上的一项新研究的结果为设计RAF1降解剂打开了一扇机会之窗,这些降解剂无论是单独使用还是与KRAS抑制剂联合使用,都可以在KRAS癌基因诱导的肺腺癌患者中产生重要的治疗效果。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276522007973?via%3Dihub

研究概述

除了开发对抗KRAS的药物外,目前该领域最活跃的研究之一是寻求识别蛋白质的抑制剂,如RAF1,其负责传递KRAS致癌信号的蛋白质。

2020年,CNIO团队使用了一种小鼠模型,准确地再现了人类疾病,通过激活KRAS癌基因并停用p53肿瘤抑制因子来诱导侵袭性肺肿瘤,p53肿瘤抑制因子是导致高百分比人类肺腺癌的遗传组合。然后,一旦肿瘤形成,基因就会在小鼠体内全身失活,就像患者在诊断后接受治疗一样。

这些发现揭示了KRAS突变肿瘤新疗法的开发,并表明了开发专门针对RAF1的抑制剂的重要性。同时通过研究,证明了RAF1蛋白的消除诱导了大多数肿瘤的消退,且没有显著的毒性作用。

RAF激酶

RAF激酶是RAS激活的酶,通过MAPK级联启动信号传导,以控制细胞的增殖、分化和存活。研究过程中,我们描述了通过冷冻电子显微镜获得的HSP90和CDC37复合物中全长RAF1蛋白的结构。重建揭示了一个RAF1激酶,其未折叠的N瓣与其C叶分离。N-叶的疏水核心被困在HSP90二聚体中,而CDC37包裹着伴侣蛋白,并与激酶的N-叶和C-叶相互作用。该结构表明CDC37如何区分RAF家族的不同成员。结构分析还显示,折叠后的RAF1与14-3-3二聚体组装,这表明折叠后的RAF1遵循与B-RAF类似的激活。最后,CDC37与RAF1的DFG部分之间的相互作用的中断,揭示了尝试将RAF1用于治疗目的的药理学降解的潜在漏洞。


RAF1降级 

Mariano Barbacid的实验室使用转基因小鼠模型,忠实地再现了人类肺腺癌。通过对小鼠模型的观察,引起了人们对寻找能够降解RAF1的药物的巨大兴趣。

确定RAF1的三维结构是实现这一目标的关键步骤,因为它揭示了药物可以化学锚定在蛋白质中的部分,并促进其被细胞机制破坏(细胞具有降解缺陷或无用蛋白质的清洁机制)

“这项研究提供的信息为开发可以降解RAF1的药物提供了一系列选择,”García-Alonso说。“现在已经为设计对KRAS致癌基因诱导的肺腺癌患者具有重要疗效的RAF1降解剂打开了一个机会窗口。”(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2002520117

https://medicalxpress.com/news/2022-09-protein-raf1-revealed-key-drugs.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276522007973?via%3Dihub

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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