【Nature】保持生育能力50年，揭秘人类卵母细胞如何超长“待机”

近日，来自西班牙基因组调控研究中心（Center for Genomic Regulation, CRG）的一项研究显示，未成熟的人类卵母细胞“跳过”了一种基本的代谢反应——该代谢反应被认为对能量生成至关重要。通过改变代谢活动，卵母细胞能避免产生活性氧（reactive oxygen species）——这些有害的分子会逐渐积累，进而损坏DNA，并导致细胞死亡。这些发现解释了人类卵母细胞为何能在卵巢中休眠50年而不失去生殖能力。

此项研究于7月20日发表于《自然》（Nature）杂志。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04979-5

该研究的第一作者、CRG博士后研究员Aida Rodriguez博士表示：“人类一出生，就带有一生中所有的卵细胞。作为寿命最长的陆生哺乳动物，人类的卵细胞必须保持原初状态，并在数十年的时间里避免损耗的出现。我们发现，卵母细胞跳过了一个基本的代谢反应（此反应也是细胞损伤的主要来源），以此来实现此目标。这是一种长期维护策略，正如同将电池设置成待机模式一样。这是一个新范式，在动物细胞中从未见过。”

在胎儿发育过程中，人类卵子首先在卵巢中形成，并经历不同的成熟阶段。在此过程的早期阶段，卵细胞尚未成熟，被称为卵母细胞，处于细胞阻滞状态（cellular arrest），在卵巢中保持休眠状态可长达50年。像所有其他真核细胞一样，卵母细胞具有线粒体——亦称为细胞的电池，在卵母细胞休眠期间产生能量，满足卵母细胞的需求。

结合实时成像技术、蛋白质组学和生物化学技术，研究者们发现：在人类和非洲爪蟾（Xenopus）的卵母细胞中，线粒体通过非传统的（alternative）代谢方式来产生能量——这在其他类型的动物细胞中从未见过。

早期卵母细胞中的线粒体活性氧（ROS）

参考图1：

卵母细胞中的线粒体呼吸

其次，研究者发现，与邻近的颗粒细胞（granulosa cells）相比，人类和非洲爪蟾（Xenopus）早期卵母细胞中的线粒体表现出较低的膜电位。在早期卵母细胞中观测不到ROS水平、较低的膜电位均表明：细胞中的线粒体电子传递链（ETC）活性很低或不存在。

为了进一步确定究竟是哪种情况，研究者测量了非洲爪蟾卵母细胞的呼吸速率——剥离颗粒细胞的早期卵母细胞表现出较低的基础呼吸速率；但与生长中的卵母细胞相比，前者具有相似的最大呼吸速率。这种呼吸有效地与ATP合成体相偶联，导致质子泄漏（proton leak）无法被观测到。因此，研究者得出结论：早期卵母细胞中的线粒体具有功能性电子传递链（ETC），但活性较低。

参考图2：

卵母细胞中的线粒体蛋白质组

及复合物I（complex I）

上述观测已表明：早期卵母细胞中的线粒体明显缺乏活性氧ROS、膜电位低、基础呼吸速率低。接下来，研究者研究了这种不寻常的线粒体生理学的机制基础。研究发现，一种复杂的蛋白质和酶组合（被称为复合物I，complex I）是此独特机制的“守门员”——该复合物I启动了线粒体中产生能量所需的反应。该复合物蛋白质是普遍且重要的，无论是在酵母还是蓝鲸的体内细胞中，它均发挥着作用。然而，研究人员发现，复合物I在卵母细胞中几乎不存在。

研究者表示，这些发现也解释了为什么和患有其他线粒体呼吸障碍的女性相比，一些患有与复合物I（complex I）相关的线粒体疾病（例如，Leber的遗传性视神经病变）的女性，其生育能力并不会受到影响。

此研究结果有望助力开发新的治疗策略，以帮助那些正接受癌症治疗的病人保持卵巢中卵母细胞的健康质量。此研究的资深作者、CRG细胞与发育生物学项目组负责人Elvan Böke博士解释说：“复合物I抑制剂（Complex I inhibitors）曾被提议作为一种癌症治疗方式。如果复合物I抑制剂在未来的研究中显示出更多积极结果，它们可能会被用于靶向癌细胞，但同时保护卵母细胞不受伤害。”

研究人员计划继续这一系列研究，并揭示卵母细胞在没有复合物I的情况下在长期休眠期间使用的能量来源，其目的之一是了解营养对女性生育能力的影响。

卵母细胞与其他类型的细胞有很大不同，因为前者需要平衡细胞寿命和细胞功能。研究者计划继续进行这一主题的研究，以探索在没有复合物I（Complex I）参与的情况下，卵母细胞在其漫长的休眠期内，究竟是靠什么来获得能量。其目的之一是了解营养对女性生育能力的影响。

“目前，有四分之一的女性不孕症病例还未找到原因，这意味着我们在女性生殖方面存在巨大的知识差距。我们的目标是发现卵母细胞多年来保持健康的策略（例如缺乏复合I），并探索为什么随着年龄的增长，这些策略会最终失效。” Elvan Böke博士总结道。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04979-5

https://phys.org/news/2022-07-human-eggs-healthy-decades-batteries.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。