【Nature】调节干细胞休眠——预防癌症复发的新方法！

化疗后癌症复发仍然是癌症相关死亡的主要原因，改善“土壤”环境和尽可能清除“种子”是癌症治疗和预防复发转移的重中之重。针对改善“土壤”环境，有研究者发现用某种物质逆转微环境后，T细胞的功能增强了，同时还增强了PD-1抗体的抗肿瘤效果。针对清除“种子”，通过具有直接或间接抑杀癌细胞的药物以尽可能地清除体内的癌细胞，也即清除“种子”以减少复发和转移的发生。在常规治疗如手术切除、放化疗等治疗的同时，将代谢抑制剂与免疫检查点抑制剂、放化疗和/或饮食治疗相结合为癌症治疗提供了新的方法。

近日，来自庆应义塾大学医学院的研究人员开发了一个活的遗传谱系追踪系统，该系统可以纵向跟踪异种移植的人结直肠癌类器官中的单个细胞。这一研究成果发表在《Nature》杂志上，题为“Cell-matrix interface regulates dormancy in human colon cancer stem cells”。这一结果提供了一种可行的治疗方法，突出了YAP抑制在预防癌症复发方面的治疗潜力。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05043-y

化疗后癌症复发

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化疗后癌症复发仍然是癌症相关死亡的主要原因。既往的临床研究告诉我们，化疗作为一种“杀癌武器”，其有效性在于化疗药物可以针对增殖快的细胞起作用，破坏细胞的分裂过程。而癌细胞就属于增殖特别快的一类细胞，在增殖发育的过程中，癌细胞需要大量的营养支持，因此，癌细胞汲取体内营养的能力远超我们体内的正常细胞和组织。

然而，在化疗的过程中，癌细胞会通过一种类似于“冬眠”的机制，让自己变得几乎不需要任何的营养，节省能量，提高存活能力，以此来躲过化疗的追杀。这就好比进入冬眠的熊，我们很难识别出来它到底是死了还是活物。在停止使用化疗药物处理后，癌细胞们也会再次全速增殖，这时，复发和转移就难以避免。

细胞-基质界面调控

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虽然复发被认为是由常驻癌症干细胞（CSCs）的繁殖引起的，此前研究缺乏实验平台，能够以足够的时空分辨率对CSC动力学进行前瞻性分析，这阻碍了对这一假设的检验。研究人员开发了一个活的遗传谱系追踪系统，该系统允许纵向跟踪异种移植的人结直肠癌类器官中的单个细胞，并鉴定在化疗幼稚状态下显示休眠行为的LGR5 CSCs。

休眠的LGR5细胞以p27表达为标志，活体成像直接显示LGR5p27细胞在化疗过程中的持久性，然后是克隆扩增。转录组分析显示，在休眠的LGR5p27细胞中，COL17A1是一种增强血小体的细胞粘附分子，可上调。COL17A1-敲除类器官失去休眠的LGR5p27亚群并对化疗变得敏感，这表明细胞基质界面在休眠维持中的作用。化疗破坏COL17A1并通过FAK-YAP激活破坏LGR5p27细胞中的休眠。废除YAP信号传导可抑制化疗耐药细胞退出休眠状态并延缓肿瘤再生，突出了YAP抑制在预防癌症复发方面的治疗潜力。

“土壤”与“种子”

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研究表明，改善“土壤”环境和尽可能清除“种子”是癌症治疗和预防复发转移的重中之重。

针对改善“土壤”环境，有研究者发现用某种物质逆转微环境后，T细胞的功能增强了，同时还增强了PD-1抗体的抗肿瘤效果。

针对清除“种子”，通过具有直接或间接抑杀癌细胞的药物以尽可能地清除体内的癌细胞，也即清除“种子”以减少复发和转移的发生。

研究人员认为，采用个性化的辨证论治、求衡性的防治原则、多样化的干预手段，在常规治疗如手术切除、放化疗等治疗的同时，将代谢抑制剂与免疫检查点抑制剂、放化疗和/或饮食治疗相结合为癌症治疗提供了新的方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05043-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。