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【Science子刊】靶向呼吸道合胞病,对付“虐娃狂魔”有了口服药!

首页 » 《转》译 2022-06-27 转化医学网 赞(2)
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导读
RSV是婴儿和免疫功能低下个体下呼吸道感染的主要原因,但没有有效的治疗方法。2015年,该病毒在全世界造成约3310万例病例,320万例住院治疗,并导致59,800人死亡。研究结果将AVG-388确定为主要候选药物,其有效地阻断了病毒RNA聚合酶的活性,RNA聚合酶是一种负责病毒基因组复制的酶。


RSV是婴儿和免疫功能低下个体下呼吸道感染的主要原因,但没有有效的治疗方法。2015年,该病毒在全世界造成约3310万例病例,320万例住院治疗,并导致59,800人死亡。研究结果将AVG-388确定为主要候选药物,其有效地阻断了病毒RNA聚合酶的活性,RNA聚合酶是一种负责病毒基因组复制的酶。

近日,佐治亚州立大学转化抗病毒研究中心的研究团队在《Science Advance》杂志上发表了题为“Orally efficacious lead of the AVG inhibitor series targeting a dynamic interface in the respiratory syncytial virus polymerase”的研究型文章。确定了一种针对呼吸道合胞病毒(RSV)聚合酶的关键部分并抑制病毒遗传物质合成的口服抗病毒药物,这一发现可以提供针对RSV疾病的有效治疗。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2236#

AVG家族确定为主要候选药物

 01 

RSV是婴儿和免疫功能低下个体下呼吸道感染的主要原因,但没有有效的治疗方法。2015年,该病毒在全世界造成约3310万例病例,320万例住院治疗,并导致59800人死亡。研究结果将AVG-388确定为主要候选药物,其有效地阻断了病毒RNA聚合酶的活性,RNA聚合酶是一种负责病毒基因组复制的酶。


AVG的第一代先导化合物AVG-233对一组临床RSV分离物具有纳米摩尔活性,并具有有希望的选择性指数[SI = 50%细胞毒性浓度(CC50)/半最高有效浓度(EC50)] > 1660.在准备正式开发时,本研究对AVG化学型进行了靶点鉴定,分子作用机制的表征以及原代人气道上皮(HAE)类器官和体内的功效分析,从而鉴定出口服有效的发育先导物。

AVG-233抑制机制

 02 

为了测试AVG-233与内源性RSV聚合酶底物的竞争,研究人员在存在AVG-233(20μM)灭菌浓度下生长的RSV感染细胞的培养基中添加了越来越多的外源性核苷。与已知的竞争性抑制剂相比,AVG-233抑制RSV复制不受外源性核苷的影响,表明AVG类化合物通过非竞争机制阻断病毒RdRP,这些结果将起始步骤后RNA合成的非竞争性阻断定义为AVG-233抑制L的主要机制。

基于ZO-I免疫染色后的共聚焦显微镜检查,气道上皮培养物持续多日暴露于200μM化合物对组织组织和紧密连接完整性没有负面影响和基底外侧和顶端室之间的稳定反上皮电阻(TEER)。5μM的基底外侧AVG-233强烈降低RSV蛋白表达,对上皮完整性没有可检测到的负面影响。剂量递增导致顶端RSV脱落逐渐抑制,达到约3μM的灭菌条件。

AVG388对RSV的口服疗效

 03 

当在RSV感染小鼠模型中检查AVG-233的体内疗效时,研究人员注意到,无论是以高达200mg / kg的每日两次剂量给予该化合物的预防性还是治疗性施用均未显着降低肺病毒载量。为了最大限度地减少潜在的代谢负担,研究人员设计了一系列八个类似物,其中引入氟原子以阻断(a)和(b)环上氧化羟基化的潜在位点,用更具惰性的邻三氟甲基吡啶取代化学不稳定的邻氯吡啶(c)环(40-42)。该系列在细胞培养和原代HAE细胞中保留了有效的抗病毒活性。作用机制与AVG-233相同,甚至经过大幅修改的模拟物AVG-388,共享电阻曲线和非常低的细胞毒性 与 AVG-233。

为了评估这些取代对体内疗效的影响,研究人员测试了RSV小鼠模型中六种最有效的类似物。化合物以50mg / kg体重口服,每日两次,从感染后12小时开始。用三氟甲基(AVG-436)取代AVG-233中的邻氯吡啶导致肺病毒载量减少0.89(±0.14)log。氟在a和b部分上的取代作用略微降低(AVG-390)。(a),(b)和(c)环上的氟(AVG-388)产生了很强的抗病毒疗效,肺病毒载量减少1.3(±0.25)log10断续器50/ml与载体处理的动物相比。没有观察到在b和c上结合氟(AVG-435)的益处,但是用1,3二氯苯(AVG-445)代替AVG-233的苯甲醚部分导致肺滴度降低1.1(±0.16)对数10断续器50/ml,几乎与AVG-388一样有效。

在感染后12小时开始以50mg / kg的AVG-388治疗,以防止疾病进展为病毒性肺炎。AVG-388组中只有一只动物表现出轻度血管炎和血管周围袖带。这些结果证明了AVG-388对RSV的口服疗效,证实了AVG-233支架的成功合成优化和确定治疗RSV疾病的发育候选药物。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://medicalxpress.com/news/2022-06-oral-antiviral-drug-effective-respiratory.html

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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