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【Science子刊】揭示高脂肪食物导致肝脏变差的原理!

首页 » 《转》译 2022-06-25 转化医学网 赞(2)
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导读
由大阪都立大学领导的一个研究小组在抑制和治疗NASH相关肝癌方面迈出了潜在的一步,他们使用肥胖小鼠进行研究,解释了肿瘤微环境中癌细胞附近细胞中形成的细胞膜孔中分泌的蛋白质对癌症发展的重要性。


在多买一份薯条之前,需要一个理由三思而后行吗?它可能导致患肝癌的风险更高。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(一种也可能导致癌症的脂肪肝疾病)的病例正在上升,治疗仍然难以捉摸。由大阪都立大学领导的一个研究小组在抑制和治疗NASH相关肝癌方面迈出了潜在的一步,他们使用肥胖小鼠进行研究,解释了肿瘤微环境中癌细胞附近细胞中形成的细胞膜孔中分泌的蛋白质对癌症发展的重要性。

近日,由大阪都立大学领导的一个研究小组在《ScienceImmunology》杂志上发表了题为:Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma”的研究型文章。在抑制和治疗NASH相关肝癌方面迈出了潜在的一步,他们使用肥胖小鼠进行研究,解释了肿瘤微环境中癌细胞附近细胞中形成的细胞膜孔中分泌的蛋白质对癌症发展的重要性。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abl7209

“肝星状细胞”

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虽然癌细胞本身显然是有害的,但邻近的细胞,包括所谓的“肿瘤微环境”中的癌症相关成纤维细胞,也可以在癌症发展中发挥作用。在肥胖相关的肝肿瘤微环境中,称为“肝星状细胞”的成纤维细胞变得衰老。首席研究员Naoko Ohtani教授解释认为:“这导致它们表现出衰老相关的分泌表型(SASP),在那里它们释放出一组通过抑制抗肿瘤免疫来促进癌症的蛋白质。SASP因子等蛋白质被释放并加速肿瘤发展的机制尚不清楚。


Ohtani教授的团队试图通过向易患癌症的小鼠喂食高脂肪饮食并研究肥胖引起的肝癌来揭示这种机制。他们首先进行了全面的基因表达分析,以确定肝星状细胞产生的SASP因子,然后研究它们是如何释放的。

IL-1β和IL-33

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SASP因子IL-1β和IL-33被发现是肝癌生长的两个关键促进因素。它们的释放发生在两个主要阶段。“首先,高脂肪饮食削弱了肠道屏障功能,导致脂肪代谢酸在肝脏中的迁移和积累,”Ohtani教授解释说。“其次,积累的脂质代谢酸刺激gasdermin D蛋白的裂解。这反过来又形成细胞膜孔,其中IL-1β和IL-33从肝星状细胞输出或释放。


这些孔隙起着至关重要的作用,因为一旦IL-33被释放,它就会激活其受体阳性调节性T细胞,这些T细胞的作用是抑制对癌细胞的免疫反应,并可能加剧癌症的发展。了解这种机制是人类抗击癌症的重要进展。“我们的研究揭示了一种非常有趣的机制,通过这种机制,促进肿瘤的SASP因子通过刺激肠道微生物成分形成的细胞膜孔释放出来,”Ohtani教授总结道。抑制这种孔隙形成可能有助于NASH相关肝癌患者的预防和治疗策略。

在HCC中释放IL-33

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长期衰老细胞表现出一种称为衰老相关分泌表型(SASP)的分泌组。虽然SASP因子诱导的机制已经得到深入研究,但SASP因子的释放机制以及SASP因子在生物学背景下如何影响肿瘤发生仍不清楚。


在这项研究中,使用肥胖诱导的肝细胞癌(HCC)小鼠模型,我们确定了SASP因子的释放机制,其中包括白细胞介素-1β(IL-1β)-和IL-1β依赖性IL-33,来自衰老性肝星状细胞(HSC)通过gasdermin D(GSDMD)氨基末端介导的孔。研究人员发现IL-33在肿瘤微环境中以IL-1β依赖性方式在衰老的HSC中高度诱导。IL-33和IL-1β的释放都是由脂质代谢酸(LTA)引发的,脂质代谢酸是肠道微生物群的细胞壁成分,在高脂肪饮食喂养小鼠的肝脏组织中转移和积累,这些因子的释放是通过GSDMD氨基末端形成的细胞膜孔介导的,该细胞膜孔被LTA诱导的半胱天冬酶-11切割。

研究人员证明,HSC的IL-33释放通过激活ST2阳性T促进了HCC的发展。在人NASH相关肝细胞癌患者的HSCs中也检测到GSDMD氨基末端的积累,表明类似的机制可能参与某种类型的人类肝细胞癌,研究结果强调了GSDMD形成抑制剂在HCC治疗中的治疗潜力。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://medicalxpress.com/news/2022-06-porous-cells-poorer-livers.html

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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