【Nature子刊】打开免疫检查点LAG3“黑匣子”——开发阻断疗法以治疗癌症和自身免疫性疾病

对抗癌症和慢性疾病对免疫系统来说是一项累人的工作。当T细胞从事这种冗长的战斗时，它们会变得精疲力竭，或无法正常发挥功能。最近联邦监管机构批准了一种通过阻断一种名为LAG3的免疫检查点蛋白来重振这些细胞的免疫疗法。但LAG3究竟是如何工作的仍然是一个谜——直到现在。

今天发表在《Nature Immunology》上的一项新研究“LAG3 associates with TCR–CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor–Lck dissociation”指出了LAG3如何调节T细胞活性，为开发其他LAG3阻断疗法以治疗癌症和自身免疫性疾病提供了重要见解。

https://www.nature.com/articles/s41590-022-01176-4

“尽管LAG3作为一个潜在的免疫调节靶点已经被广泛研究，但它是如何工作的还没有太多的人知道。这确实是一个黑匣子，”共同资深作者、匹兹堡大学医学院免疫学杰出教授和副主席Dario a.a.Vignali博士说。“我相信这是一项具有里程碑意义的研究，因为我们终于知道LAG3是如何工作的。这将有助于开发新的LAG3靶向治疗药物。”

T细胞通过消除癌症、感染等威胁来保护机体。被称为癌细胞和病原体抗原的分子被T细胞受体识别，激活这些免疫细胞进行战斗。但疲惫的T细胞并不能正常地与抗原呈递细胞接触，因为免疫检查点蛋白会像汽车上的刹车一样减缓免疫反应。

对名为PD-1和CTLA-4的两个免疫检查点的研究使得十多年前开发出了名为免疫检查点抑制剂的突破性药物。这些疗法通过释放免疫系统的刹车和加速T细胞功能而发挥作用。

2022年3月，美国食品药品管理局批准了首个用于晚期黑色素瘤的LAG3抑制剂，另外18种LAG3抑制剂正在临床试验中——尽管这个检查点抑制T细胞功能的原理尚不清楚。

为了研究LAG3抑制T细胞功能的原理，Vignali与第一作者Clifford Guy,Ph.D.（当时是他实验室的博士后）和共同资深作者CregWorkman,Ph.D.一起，在St. Jude Children’s research Hospital开始了这项研究。

当T细胞与抗原呈递细胞结合时，它们形成一个称为免疫突触的接触点，被T细胞受体淹没。

“我们发现LAG3与T细胞受体结合，但它并不直接抑制它们，”Workman解释道。“相反，LAG3利用T细胞受体搭便车到免疫突触。”

利用测量酸度的特殊染料，研究小组发现LAG3在突触中的积累创造了酸性条件，破坏辅助T细胞上的辅助受体CD4或杀伤性T细胞上的CD8与一种称为Lck的信号酶之间的关联，从而挫败了T细胞激活和信号传导的关键需求。

目前的LAG3阻断药物靶向LAG3和所谓的MHC II类分子之间的相互作用，这被认为对LAG3功能至关重要。但是新的研究发现，LAG3抑制T细胞活性发生在有或没有这些分子的情况下。

Vignali说：“这项研究对开发中的LAG-blocking治疗药物的设计提出了质疑。它们显然起作用，但它们的作用是否最佳？它们被设计成阻断II类相互作用，但这项研究表明，LAG3可以在没有II类的情况下发挥功能。”

“现在我们知道LAG3与T细胞受体结合，我们可能能够产生靶向这种相互作用的最佳阻断剂，”他补充道。

除了癌症，Vignali说该研究可以为自身免疫和炎症性疾病提供新的治疗方法。因为这些疾病是由过度活跃的免疫反应引起的，潜在的药物可以增强——而不是阻断LAG3活性。

Vignali解释说：“为了帮助身体对抗癌症，你想释放免疫系统的刹车。但对于自身免疫，你会想更用力地踩刹车。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-04-illumination-immune-checkpoint-lag3-black.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。