【Nature子刊】癌细胞转移后是否会形成新的肿瘤？研究展开背后机制的新见解！

当癌症在新的组织中扩散并形成肿瘤时，它是最致命的。这一过程被称为转移，是导致绝大多数癌症死亡的原因，然而仍然有很多研究人员不知道它是如何以及何时发生的。Whitehead研究所创始成员Robert Weinberg，研究了转移背后的机制。其中一个机制是称为上皮间质转化(EMT)的过程，它导致上皮细胞（通常紧密粘附在一起）失去凝聚力，使其能够四处移动，甚至侵入附近的组织。这种EMT程序也在胚胎发育过程中运作。癌细胞可以选择这一过程，并利用它从它们原来的肿瘤部位行进到全身远处的组织。一些扩散的癌细胞在极少数情况下能够在这些组织中形成新的肿瘤，而这些细胞中的绝大多数在进入远处组织后保持休眠。

来自Weinberg和博士后Yun Zhang的新研究表明，细胞通过EMT的作用以多样的方式变化，EMT可以影响细胞在扩散后是否能够形成新的肿瘤。这项研究“Genome-wide CRISPR screen identifies PRC2 and KMT2D-COMPASS as regulators of distinct EMT trajectories that contribute differentially to metastasis”于2022年4月11日发表在《Nature Cell Biology》上，也确定了EMT的两个调控因子，并显示每个调控因子的缺失会导致不同的转移风险概况。

https://www.nature.com/articles/s41556-022-00877-0

“以三阴性乳腺癌为模型，我们试图深入了解调控EMT的分子机制，细胞如何进入不同的EMT中间状态，以及这些状态中的哪一种有助于转移，”Zhang说。

EMT最初被认为是一种二元开关，细胞从上皮开始，变成间充质，很像一个开关从关到开一直闪烁。然而，研究人员正在了解到，EMT的工作更像一个调光开关，可以沿着一系列光谱亮度移动。发生EMT的细胞通常在上皮和间充质极端之间以混合状态结束。这些处于谱系中间的细胞，每个极端都有一些特征，被称为“准间充质”细胞，事实证明，它们不是变成完全间充质的细胞——最有能力在全身转移并形成新的肿瘤。

Weinberg和Zhang着手更好地理解EMT谱，以及是什么控制了细胞沿着它的运动。首先，他们将上皮细胞相互比较，发现一些细胞比其他细胞更具有可塑性或更容易沿着EMT谱转变。他们还利用CRISPR基因编辑工具来筛选可能调控细胞可塑性的基因。如果研究人员能够了解是什么使得一个细胞成为准间充质——构成了转移的高风险——他们可能能够在未来的某个时间利用这些信息，开发出阻止细胞进入这种高风险状态的策略。

CRISPR基因筛选发现了一些分子，似乎影响细胞的上皮-间充质可塑性。其中两组分子具有特别强的作用：在染色体中运作使基因沉默或失活的复合物PRC2和帮助激活基因的复合物KMT2D-COMPASS。这两种复合物都有助于使细胞保持在稳定的上皮状态。任一复合体的缺失都会使细胞更容易沿着EMT谱移动。

然后，研究人员确定了这两种复合物的缺失如何使EMT发挥作用。PRC2通常沉默几个关键的EMT相关基因。当PRC2丢失时，这些基因会激活，进而使细胞对可触发EMT的信号敏感。KMT2D-COMPASS的缺失影响PRC2结合其靶标的能力，导致相同的信号灵敏度。尽管在起作用的机制相似，PRC2与KMT2D-COMPASS的缺失导致细胞在不同的EMT状态下转变，这对研究人员来说是一个令人兴奋的发现。没有KMT2D-COMPASS的细胞变成完全间充质，而没有PRC2的细胞变成混合或准间充质。因此，在小鼠模型中，不含PRC2的细胞比不含KMT2D-COMPASS的细胞（或两种复合物均有活性的细胞）更有能力转移。当研究人员观察乳腺癌患者的历史数据时，他们观察到了相同的模式：PRC2组分基因有缺陷的人结果更差。这些发现为EMT谱中间的细胞最有可能转移提供了进一步的证据。

这项工作支持了将EMT理解为一个谱而不是一个简单的开关，并表明不同的EMT调节因子可以编程细胞向EMT谱的不同部分转变。此外，PRC2的缺失与转移有关的发现对目前正在开发的通过灭活PRC2发挥作用的癌症药物有意义。对于PRC2是有效靶点的某些类型的癌症患者，药物的获益可能超过风险。然而，Weinberg和Zhang提醒，领导PRC2靶向药物临床试验的研究人员应该小心选择患者和监测结果。在研究人员观察的癌细胞类型中，即使是暂时的PRC2失活，如来自治疗试验的，也足以触发细胞成为转移能力增加的EMT混合细胞。

Weinberg和Zhang打算继续探索在他们CRISPR筛选中鉴定出的基因，看看他们是否可以沿着EMT谱鉴定出其他杂交状态，其中细胞具有上皮和间充质特征的不同组合。他们希望，通过加深他们对与不同EMT轨迹相关的癌细胞的基因表达谱的理解，可以有助于开发针对潜在转移性癌症患者的疗法。

Weinberg说：“了解癌细胞何时以及如何能够形成危及生命的转移灶是至关重要的，以便帮助许多有这种风险的患者。这项工作为使细胞能够转移的机制以及不同EMT程序可以发挥的作用提供了新的见解。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-04-insights-mechanisms-enable-cancer-cells.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。