【Nature子刊】海洋细菌制造“抗癌分子”，科学家首次了解其谜团！

多年的实验室工作揭示了海洋细菌是如何制造出一种有效的抗癌分子的。

所涉及的海洋细菌，称为Salinispora tropica，制造salinosporamide以避免被其捕食者吃掉。但科学家发现salinosporamide A也能治疗癌症。他们分离出了其他salinosporamide，但salinosporamide A具有其他缺乏的特征——包括使其对癌细胞有害的生物活性。

抗癌分子salinosporamide A也叫Marizomb，正处于治疗一种脑癌——胶质母细胞瘤的III期临床试验阶段。科学家们现在首次了解了激活该分子的酶驱动过程。

加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所（Scripps Institution of Oceanography）的研究人员发现，一种名为SalC的酶组装了研究小组所说的salinosporamide抗癌“弹头”。Scripps研究生Katherine Bauman是3月21日《Nature Chemical Biology》杂志上一篇解释组装过程的论文“Enzymatic assembly of the salinosporamide γ-lactam-β-lactone anticancer warhead”的第一作者。

该工作解决了海洋细菌如何制造salinosporamide所特有的“弹头”这一近20年的谜团，为未来生物技术制造新型抗癌制剂打开了大门。

Scripps海洋学和Skaggs药学和药物科学学院的杰出教授，共同作者Bradley Moore说：“现在科学家们了解了这种酶是如何制造salinosporamide A“弹头”的，这一发现可以在未来用于利用酶来生产其他类型的salinosporamide，这些salinosporamide不仅可以攻击癌症，还可以攻击免疫系统的疾病和寄生虫引起的感染。”

Salisporamide在Scripps和加州大学圣地亚哥分校有着悠久的历史。微生物学家Paul Jensen和斯克里普斯海洋学的海洋化学家Bill Fenical在1990年从热带大西洋的沉积物中收集微生物后，发现了salinosporamide A和产生该分子的海洋生物。药物开发过程中的一些临床试验在Moores Cancer Center进行。

“这是一个非常具有挑战性的10年项目，”作为Bauman顾问的Moore说。“Kate已经汇集10年的早期工作，使我们跨越终点线。”

Bauman的一个大问题是找出有多少酶负责将分子折叠成其活性形状。是否涉及多种酶或仅涉及一种酶？

她说：“我会赌不止一种酶。但最后，令人惊讶的是仅涉及SalC。”

Moore说，salinosporamide分子具有特殊的穿过血脑屏障的能力，这解释了它在胶质母细胞瘤临床试验中的进展。该分子具有较小但复杂的环状结构。它以线性分子开始，折叠成更复杂的圆形。

他说：“大自然使它美丽而简单。我们作为化学家不能像自然那样制造这种分子，但自然只用一种酶就能做到。”

这种酶在生物学中很常见;它在人体中参与脂肪酸的生产，在微生物中参与红霉素等抗生素的生产。

Bauman、Percival Yang-Ting Chen和Daniella Trivella确定了SalC的分子结构。为此，他们在美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室使用了先进光源，一种产生X射线的强大粒子加速器。

“SalC酶执行的反应与正常的酮合成酶非常不同，”Bauman说。正常的酮合成酶是一种帮助分子形成线性链的酶。相比之下，SalC通过形成两种复杂的反应性环状结构来生产salinosporamide。

单一的酶可以形成这两种环状结构，这是合成化学家在实验室中很难制造的。有了这些信息，科学家们现在可以突变这种酶，直到他们发现有希望抑制各种类型疾病的形式。

“抑制蛋白酶体使其成为一种伟大的抗癌剂，” Bauman谈到降解无用或受损蛋白质的蛋白质复合体时说。但在免疫细胞中发现了另一种类型的蛋白酶体。如果科学家能够设计出一种与salinosporamide A略有不同的salinosporamide怎么办？一种对易患癌症的蛋白酶体抑制作用不佳，但对免疫蛋白酶体抑制作用较强的蛋白酶体？这种salinosporamide可能是一种高度选择性的自身免疫性疾病治疗方法，这种疾病会导致免疫系统攻击它本应保护的身体。

Bauman说：“这就是产生一些其他salinosporamide的想法。而SalC这种能够安装复杂环结构的酶的使用，为将来打开了一扇通向这种结构的大门。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2022-03-scientists-molecule-anticancer-weapon.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。