【Nature子刊】突破！首次用声波控制哺乳动物细胞，非侵入式“声遗传学”技术或将取代手术植入物！

索尔克生物研究所的科学家们利用超声波对哺乳动物细胞进行“设计”，使其被激活。研究小组用这种方法激活培养皿中的人类细胞和活的小鼠体内的脑细胞，为非侵入式的深度脑刺激、心脏起搏器和胰岛素泵奠定了基础。该研究论文于昨日（2022年2月9日）发表在《Nature Communications》上，题为“Sonogenetic control of mammalian cells using exogenous Transient Receptor Potential A1 channels”。

https://doi.org/10.1038/s41467-022-28205-y

索尔克分子神经生物学实验室副教授、该论文的资深作者Sreekanth Chalasani说，“几乎所有事物的未来都将会是‘无线化’的。我们已经了解到超声波是安全的，可以穿过骨骼、肌肉和其他组织，完全可以发展为操纵人体深处细胞的终极工具。”

大约十年前，Chalasani提出了使用超声波刺激特定细胞群的想法，并将其命名为“声遗传学（sonogenetics）”。2015年，Chalasani的研究小组就发现，在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans，C. elegans）中，一种名为TRP-4的蛋白质会使细胞对低频超声波作出反应。当研究人员将TRP-4添加到通常不携带TRP-4的秀丽隐杆线虫神经元上时，他们可以通过一种超声波（与医学超声检查中使用的声波相同）来激活这些细胞。

https://doi.org/10.1038/ncomms9264

然而，当研究人员尝试将TRP-4添加到哺乳动物细胞中时，该蛋白却无法使细胞对超声波产生反应。一些研究中发现的对超声波敏感的哺乳动物蛋白中，没有一种是适合在临床上使用的。因此，Chalasani及其同事开始寻找一种新的哺乳动物蛋白，能够使细胞对7MHz（被认为是最佳且最安全的频率）频率下的超声波做出反应。

研究人员将数百种不同的蛋白质，每次一种，添加到普通的人体研究细胞系（HEK）中，这种细胞系通常对超声波没有反应。然后，他们挨个将每个细胞培养物置于一个装置下，让他们监测细胞在超声刺激下的变化。

经过一年多的筛选，对近300种候选蛋白进行了实验，科学家们终于找到了一种能使HEK细胞对7MHz频率的超声波作出反应的蛋白。TRPA1是一种通道蛋白（channel protein，一类横跨细胞膜，能使适宜大小的分子及带电荷的分子通过简单的自由扩散运动，从质膜的一侧转运到另一侧的蛋白质），可以让细胞对有毒化合物的存在作出反应，并激活人体内的一系列细胞，包括脑细胞和心肌细胞。但Chalasani的研究团队发现，在HEK细胞中，该通道也会在超声波的作用下打开。

该论文的第一作者Marc Duque说，“以往，研究人员已经对TRPA1进行了很深入的研究，但并没有被发现它是一种典型的（对超声波有反应的）机械敏感性通道蛋白。”

为了测试该通道是否可以在超声波的作用下激活其他类型的细胞，研究小组使用基因治疗方法，将人类的TRPA1基因添加到活体小鼠大脑的特定神经元组中。随后他们对小鼠进行超声波治疗，只有携带TRPA1基因的神经元被激活。

小鼠大脑中的神经元（洋红色），加入了TRPA1基因的特定神经元（白色）

目前，临床医生治疗帕金森病和癫痫等疾病使用的是深度脑刺激这一方法，即通过手术将电极植入大脑，以激活某些神经元亚群。Chalasani说，有朝一日，声遗传学将取代这一治疗方法，下一步就是开发一种可以穿过血脑屏障的基因治疗递送方法（目前已经在研究中了）。

Chalasani说，也许在不久的将来，声遗传学可以作为一种无需植入的起搏器，用于激活心肌细胞。“基因递送技术是一种已经存在的技术，可以将一种新基因（如TRPA1）植入人类心脏。如果我们可以使用外部超声波设备来激活这些细胞，那这将会是起搏器的一种革命性变化！”

目前，Chalasani的研究团队正在对TRPA1如何感知超声波进行更基础的研究。“为了让这一发现能够在未来的研究和临床应用中更加实用，我们将会确定调节TRPA1的哪些部分能够增强对超声波的反应。”该论文的第一作者、索尔克生物研究所的前博士后研究员Corinne Lee-Kubli说。

此外，他们还计划进行另一项对超声波敏感蛋白的筛查，这项筛查旨在寻找能够抑制或关闭细胞对超声波反应的活性蛋白质。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.salk.edu/news-release/in-a-first-for-sonogenetics-researchers-control-mammalian-cells-with-sound/

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。