【Nature】降糖药吃了无效？因为肠道菌群在作怪

阿卡波糖是一种常用的抗糖尿病药物。一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，是复杂的低聚糖，其结构类似寡糖，这种非寡糖的“假寡糖”可在小肠上部细胞刷状缘处和寡糖竞争而与α-葡萄糖苷酶可逆地结合，抑制各种α-葡萄糖苷酶如麦芽糖酶、异麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶的活性，使淀粉分解成寡糖如麦芽糖 (双糖)、麦芽三糖及糊精 (低聚糖)进而分解成葡萄糖的速度减慢，使蔗糖分解成葡萄糖和果糖的速度减慢，因此造成肠道葡萄糖的吸收减缓，从而缓解餐后高血糖，达到降低血糖的作用。现在，普林斯顿研究人员Mohamed Donia实验室的新研究表明，口腔和肠道中的一些细菌可以使阿卡波糖失活，并可能影响药物的临床表现及其对人类微生物组细菌成员的影响。该论文发表于《Nature》杂志上，发表了一篇题为“The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose”的文章：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04091-0

普林斯顿分子生物学系副教授Mohamed Donia说：“大量研究已经清楚地表明，人类微生物组，即生活在人体内和体内的微生物的集合，可以影响我们的健康、疾病和对各种治疗干预作出反应的能力。然而，仍然相对罕见的是，在分子和机制水平上定义这种影响的情况，这正是我们在这项研究中着手做的事情。”

阿卡波糖最初是从生活在土壤中的细菌中分离出来的。这些细菌分泌阿卡波糖以阻碍其他类型细菌在其环境中的生长，使其具有竞争优势。天然细菌和药物阿卡波糖都能抑制α-葡萄糖苷酶，由人和细菌表达的酶，以将复合糖分解成可被代谢为能量的形式。

但是，产生阿卡波糖的细菌也会向其表达一种解毒剂——一种称为阿卡波糖激酶的酶，可修饰阿卡波糖，使其失活。Donia和他的同事们,由Jared Balaich博士领导，假设灭活阿卡波糖的能力可能不是土壤细菌所独有的，也可能被人类微生物组的细菌所利用。

在与Donia合作的研究软件工程师Abhishek Biswas的帮助下，研究团队从人类微生物组中搜索了DNA序列，以确定他们预测会使阿卡波糖失活的酶。Balaich说：“我们的搜索确定了70个潜在相关的基因。”

为了探究这些新鉴定的基因的作用，研究人员合成了所选基因子集的DNA序列，并纯化了产生的9种酶。进一步的研究表明，除了一种测试酶之外，所有测试酶的功能都与阿卡波糖激酶相似，并在试管中阻断阿卡波糖的活性。

当这些新发现的酶中最常见的基因被添加到一种通常缺乏阿卡波糖失活酶的口腔细菌中时，细菌变得对阿卡波糖的作用产生了耐药性。

最后，在与普林斯顿晶体学设施经理Philip Jeffrey以及副教授Alexei Korennykh实验室的研究人员合作中，该团队使用X射线晶体学研究了这种新发现的酶如何与阿卡波糖相互作用，并表明它在结构上与土壤细菌的阿卡波糖激酶相似。

研究人员将新发现和表征的人类微生物组蛋白家族称为“微生物组衍生的阿卡波糖激酶”，或Maks。

表达MAKs的细菌可能对阿卡波糖具有抗药性。研究人员表明，Maks在人类消化道细菌中含量丰富：它们主要存在于口腔和肠道细菌的三大类或门中，所有这些细菌都广泛存在于世界各地的人群中。这表明许多人可能携带可以中和重要抗糖尿病药物的细菌。

Donia说：“这对我们来说没有意义：鉴于绝大多数人从未接触过这种药物，为什么生活在健康人人体内的细菌会对阿卡波糖产生一种非常特异的耐药机制？”

在调查这个问题的过程中，Donia及其同事在人类微生物组中发现了至少一种能够制备类似阿卡波糖化合物的细菌。该发现表明，灭活阿卡波糖的能力可能是由于微生物群中细菌之间的竞争而产生的。

为了探讨Maks是否可能影响阿卡波糖治疗糖尿病患者的有效性，Donia征集了罗格斯大学应用微生物学教授Liping Zhao的帮助，他最近完成了一项人体临床试验，探索饮食，肠道微生物组和II型糖尿病之间的相互作用。幸运的是，该试验中的一小部分患者在没有任何额外干预的情况下接受阿卡波糖治疗——这是一个理想的数据集，可以探索Maks对阿卡波糖治疗的潜在影响。

“对这项[研究]中数据的再分析表明，与肠道微生物组不具有这种能力的患者组相比，肠道微生物组具有通过Donia博士实验室发现的激酶灭活阿卡波糖能力的患者组从药物中获得的益处较少，”Zhao教授说。

尽管由于患者数量较少，应谨慎解释这一发现，但它可能表明人类微生物组与临床上重要的药物之间存在意想不到的相互作用。将来，将需要更大规模的临床试验，来确定微生物组中MAKs的存在如何影响阿卡波糖对糖尿病的表现。

Donia说：“我们很早就知道细菌利用阿卡波糖在土壤中竞争碳水化合物，而我们人类借用这种分子来治疗糖尿病。在我们的研究中，我们发现细菌似乎也在使用阿卡波糖样分子在人体内竞争，导致一种对该药物非常特异的耐药机制在人体微生物组成员中广泛传播。这种机制可能会意外影响糖尿病患者对这种药物的反应，并影响其对微生物组的影响。这个复杂故事的启示引出了更多的问题而不是答案，我们非常兴奋地继续探索其分子细节。"

Balaich说，“我认为这项研究只是表明人类微生物组是一个非常有趣的研究领域，我们还有很多东西需要了解这些细菌如何相互作用以及如何与我们相互作用。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-oral-gut-microbes-inactivate-antidiabetic.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。