【Nature子刊】新的组合提高五倍效力——延长使用“最后手段”的抗生素

科学家们发现了一种新的潜在治疗方法，能够逆转引起败血症、肺炎和尿路感染等病症的细菌对抗生素的耐药性。

碳青霉烯类抗生素（如美罗培南）是一组重要的常为“最后手段”的抗生素，用于治疗其他抗生素（如青霉素）治疗失败时的严重、多重耐药感染。但一些细菌通过产生被称为金属β-内酰胺酶(MBLs)的酶，分解碳青霉烯类抗生素，使其停止工作，找到了一种在碳青霉烯类抗生素治疗后存活的方法。

由英力士（Ineos）牛津抗菌研究所(IOI)和欧洲多个机构的科学家进行的高度合作研究发现，一类新的酶阻断剂，称为吲哚羧酸盐，可以阻止MBL耐药酶的工作，使抗生素自由地攻击和杀死细菌，如实验室中的大肠杆菌和小鼠的感染。

12月13日发表在《Nature Chemistry》上，题为“Imitation of β-lactam binding enables broad-spectrum metallo-β-lactamase inhibitors”的这项新研究由创新药物计划(IMI)通过欧洲铅工厂(ELF)和欧洲革兰氏阴性抗菌引擎(ENABLE)项目资助。

研究人员首先筛选了数十万种化学物质，看看哪些会紧密附着在MBLs上阻止它们发挥作用，哪些不会与任何人类蛋白质反应，从而发现吲哚羧酸盐是有希望的新候选物。研究人员利用一种叫做晶体学的方法放大观察它们是如何工作的，他们发现这些潜在的药物以与任何其他药物完全不同的方式附着在MBLs上——它们模仿抗生素与MBLs的相互作用。这种巧妙的特洛伊木马技巧使得这些潜在药物能够高效对抗非常广泛的生产MBL的超级细菌。

在他们最初发现后，研究人员通过化学方法改变了药物的各个方面，使其尽可能有效，并在实验室和小鼠的两个培养皿中测试了它们与碳青霉烯类抗生素联合使用对抗多重耐药菌。研究发现，潜在的新药联合碳青霉烯类药物治疗严重细菌感染的效力是单独使用碳青霉烯类药物的5倍，且剂量浓度较低。重要的是，这些潜在药物在小鼠中仅表现出轻度副作用。

碳青霉烯类抗生素的作用方式与青霉素和其他相关的称为β-内酰胺类的抗生素相似——它们在试图生长和繁殖时阻止细菌形成新的细胞壁，从而杀死细菌。碳青霉烯类抗生素比其他类似抗生素更稳定，细菌用来抵抗抗生素的许多方法对碳青霉烯类抗生素不起作用。

然而，通过例如编码MBLs的基因对碳青霉烯类抗生素产生耐药性，MBLs可以从细菌快速传递给细菌。目前还没有靶向MBLs的许可药物，只有一种处于临床试验阶段——因此迫切需要找到克服耐药性、保护碳青霉烯类抗生素并使这些珍贵药物更长时间发挥作用的新药。

世界卫生组织(WHO)估计，到2050年，每年将有1000万人死于抗菌药物耐药，超过与癌症相关的死亡人数——使其成为当今人类面临的最紧迫的健康问题之一。

牛津大学英力士牛津研究所学术负责人（化学）Christopher Schofield教授说：“抗菌药物耐药性的增加是绝对不可避免的。这是一个巨大的问题，因为总的来说我们还没有制造出足够的新的临床有用的抗生素。作为一个社会，我们必须找到制造新抗生素和保护我们现有抗生素的方法。另一种选择是，常规的现代医学将以一种可怕到难以想象的方式被打乱。

在学术界和产业界的共同努力下，科学家们发现了一种全新的药物，它是可以阻止细菌对抗抗生素的一种方式。这项研究是多年工作的顶峰成果，从筛选巨大的化学物质库，到在实验室临床前研究中测试最佳候选药物。我们正在积极地将这种新药类型推进到人体临床试验，最重要的是在碳青霉烯类抗生素耐药性广泛的中低收入国家。”

牛津大学英力士牛津研究所生物学学术带头人Tim Walsh教授说:“学术界，给予了创造的空间，可以产生一些惊人的东西——这就是我们在这里看到的。在我们从INEOS获得的大力支持下，我们可以在IOI内复制这类药物发现程序，用于多种不同的细菌靶点和应用。

除了克服对当前抗生素耐药性的药物外，在IOI中我们希望发现全新类型的抗生素——不仅对抗引起人类感染的细菌，而且对抗影响农场动物的细菌。这些动物，如鸡和猪，是人类抗菌药物耐药性的来源，因此我们希望开发专门用于农业的药物，并帮助预防耐多药感染。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2021-12-resistance-busting-antibiotic-combination-last-resort-antibiotics.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。