【Cell子刊】余棣华团队发现，安全低价的抗组胺药可改善癌症免疫治疗效果

得克萨斯大学安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的一项新研究发现，抗组胺药可以改善对免疫检查点抑制剂的反应。临床前研究表明，组胺受体H1（HRH1）在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中起作用，抑制肿瘤微环境中的T细胞活化。研究结果于近日发表在《Cancer Cell》杂志上，名为“The allergy mediator histamine confers resistanceto immunotherapy in cancer patients via activationof the macrophage histamine receptor H1”。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00602-4

如果在前瞻性临床试验中确实有效，那么靶向HRH1可能作为一种治疗方法与检查点阻断相结合，以克服免疫治疗耐药性并改善治疗结果，特别是对于先前过敏或高血浆组胺水平的患者。

“在寻找可能影响免疫治疗反应的因素时，我们惊讶地发现抗组胺药（过敏反应的介质）与患者预后的显著改善有关，”该研究的共同负责人、肿瘤分子细胞学系讲师肖翌（音译名，Yi Xiao）博士说。“进一步研究这种关系，我们发现组胺通过其受体HRH1可以促进癌细胞的免疫逃避和对免疫治疗的抵抗。”

抗组胺药改善免疫治疗

免疫检查点抑制剂是一种免疫疗法，通过阻断某些调节T细胞活性的检查点蛋白，释放T细胞以产生抗肿瘤反应并消除癌细胞。检查点阻断可以给许多患者带来持久的反应，但并非所有患者都同样受益。因此，人们希望更深入地了解导致免疫治疗敏感或耐药的因素。

这项研究始于研究人员调查其他常用药物是否会影响检查点抑制剂的反应。他们对接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的临床数据进行了回顾性分析。

在黑色素瘤和肺癌患者中，同时使用靶向HRH1的抗组胺药显著改善了患者的生存预后。乳腺癌和结肠癌患者也表现出类似的趋势，但由于样本量相对较小，数据未达到统计学意义。

根据癌症基因组图谱和其他公开的患者癌症数据，研究小组还发现，肿瘤中HRH1的高表达与T细胞功能障碍、对检查点抑制剂的不良反应以及较差的生存预后相关。

组胺受体抑制T细胞活化

根据观察到的相关性，研究人员试图理清HRH1及其配体组胺对免疫反应的可能影响。

他们发现这两种蛋白质在肿瘤微环境中都升高了，但它们似乎不是来自同一来源。HRH1不存在于癌细胞中，但在肿瘤微环境中M2型巨噬细胞中表达水平高，这有助于免疫抑制。癌细胞似乎是患者样本和癌细胞系中组胺水平升高的主要来源。

在临床前模型中，通过基因敲除或抗组胺治疗阻断巨噬细胞上的HRH1，降低了TAM的免疫抑制活性，促进T细胞活化，抑制肿瘤生长。

为了了解TAM中的HRH1如何影响T细胞活性，研究人员研究了巨噬细胞上的其他调节受体。阻断HRH1活性降低了VISTA的膜定位，VISTA是一种抑制T细胞活化的抑制性受体。此外，阻断HRH1引起基因表达的广泛变化，导致从M2型特征转变为与M1型巨噬细胞一致的更促炎状态。

数据表明，HRH1在TAM中起作用，驱动细胞进入免疫抑制性M2型状态，并增加抑制性检查点VISTA的膜表达，最终导致T细胞功能失调和抗肿瘤反应被抑制。

靶向HRH1增强治疗效果

在乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中，与单独使用检查点阻断相比，联合使用抗组胺药和检查点阻断可增强治疗效果，延长生存期。此外，抗组胺药在临床前模型中达到了与抗VISTA抗体治疗相似的反应，目前正在临床试验中进行评估。

此外，研究人员利用过敏性疾病的临床前模型来研究其对肿瘤进展的影响。过敏诱发后，组胺水平和肿瘤生长相对于对照组增加。然而，这些影响可以通过抗组胺药治疗逆转。

同样，研究人员证实了癌症患者的血浆组胺水平与免疫检查点抑制剂反应之间存在相关性。这些发现表明，升高的组胺水平，无论是由于过敏还是癌细胞的产生，都可能有助于抑制抗肿瘤反应。

“我们的临床前研究结果表明，抗组胺药具有增强免疫治疗反应的潜力，特别是对血液中组胺含量高的人，”论文的通讯作者、肿瘤分子细胞学系临时主任余棣华（Dihua Yu）博士说。“我们还有更多的工作要做，但我们很高兴能继续探索抗组胺药可能的治疗应用，这是一种价格低廉、副作用最小的治疗方法。”

接下来，该团队正努力设计前瞻性临床试验，以评估抗组胺药和检查点抑制剂在癌症患者中的联合应用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-11-antihistamines-immunotherapy-response-cell.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。