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【Cell】利用单细胞测序技术分析近60万个人类细胞,任兵团队绘制超大规模人类基因组单细胞染色质可及性图谱!

首页 » 《转》译 2021-11-15 转化医学网 赞(14)
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导读
近日,发表在《Cell》上的研究表明,加州大学圣地亚哥分校、Ludwig癌症研究所——任兵(音译)博士等研究人员绘制了人类基因组的单细胞染色质可及性图谱。他们使用单细胞ATAC-seq测序技术对来自30种成人组织类型的60多万个人类细胞进行了剖析,然后将这些信息与15种胎儿组织类型的类似数据相结合,以揭示130万个细胞核组成的222种不同细胞类型中约120万候选顺式调节元件处的染色质状态。在不同人类组织类型的细胞中精确描绘这些可访问的染色质区域将是了解——基因调控元件(非编码DNA)在人类健康或疾病中的作用的重要一步。新发现为240种多基因性状和疾病确定了与疾病性状相关的细胞类型,有助于发现复杂疾病的治疗靶点。

近日,研究人员在《Cell》上发表了一篇题为“A single-cell atlas of chromatin accessibility in the human genome”的文章,加州大学圣地亚哥分校任兵(音译)博士等研究人员绘制了人类基因组的单细胞染色质图谱


染色质最早是1879年Flemming提出的用以描述核中染色后强烈着色的物质。现在认为染色质是细胞间期细胞核内能被碱性染料染色的物质。染色质的基本化学成分为脱氧核糖核酸核蛋白。色质是在真核细胞中发现的DNA和蛋白质的复合体;关键基因调控元件的染色质区域在某些细胞核内以开放构型出现。在不同人类组织类型的细胞中精确描绘这些可访问的染色质区域将是了解——基因调控元件(非编码DNA)在人类健康或疾病中的作用的重要一步


对科学家来说,人类基因组,俗称“生命之书”,大多是不成文的。或者至少没有解读过。尽管科学界对构建人类所需的所有蛋白质编码基因都给出了一个(近似)的数字,大约20000多个但这个估计并不能真正解释构建过程的具体工作原理,或者,在疾病的情况下,它可能会出差错


表观基因组学中心主任、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所成员任兵(音译)博士说:“人类基因组是20年前测序的,但解释这本生命之书的意义仍然是具有挑战性的。”


“一个主要原因是,人类DNA序列的大部分(超过98%)是非蛋白质编码的,这些被科学家比喻为‘基因组中的暗物质’我们还没有一本遗传密码书来解开这些序列中嵌入的信息。”


换句话说,这有点像知道章节标题,但剩下的其他页面仍然空白。


然而,这些“空白”在一项名为《DNA元件百科全书》(ENCODE)的国际努力中得到了广泛的体现。“DNA元件百科全书”计划是继“人类基因组计划”后最大的国际合作计划之一,于2003年9月由美国国立人类基因组研究所启动,其目的是寻求新一代DNA研究技术对人类基因调控序列在全基因组的水平上研究的应用。这个计划包括全世界11个国家80家科研机构35个小组的研究人员,当前已经产生了许多令人惊讶的发现,为未来进一步认识整个人类基因组的功能蓝图开辟了道路,对与人类疾病相关的基因序列研究产生重大的影响。其中包括任兵及其同事的研究,特别是,他们研究了染色质的作用和功能,染色质是真核细胞细胞核内形成染色体的DNA和蛋白质的复合体

DNA携带着细胞的遗传指令。染色质中的主要蛋白质称为组蛋白,有助于将DNA紧密包裹在细胞核内。(每个细胞核大约有6英尺长的DNA,每个人体大约有100亿英里长。)染色质包裹DNA的方式的变化与DNA复制和基因表达有关


在研究了小鼠之后,任兵及其团队将注意力转向了人类基因组中染色质的单细胞图谱


他们使用单细胞ATAC-seq测序技术对来自多个供体的30种成人组织类型的60多万个人类细胞进行了剖析,然后将这些信息与15种胎儿组织类型的类似数据相结合,以揭示由约130 万个细胞核组成的222种不同细胞类型中约120万候选顺式调节元件处的染色质状态。


研究合著者、加州大学圣地亚哥分校表观基因组学中心单细胞基因组学副主任Sebastian Preissl博士说:“为如此多样化的样本类型确定最佳的实验条件是一项巨大的挑战,特别是考虑到每个组织独特的构成和对均质的敏感性。”该中心是进行分析的合作研究中心。


顺式调控元件是非编码DNA的区域,用于调节相邻基因的转录(将DNA片段复制到RNA中)。转录是将遗传信息转化为行动的基本过程


研究合著者、加州大学圣地亚哥医学院儿科助理教授Kyle J.Gaulton博士说:“过去十年的研究已经证实,非编码DNA的序列变异是人类多基因特征和疾病的关键驱动因素,如糖尿病、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病。”


共同第一作者、细胞与分子医学系的博士后研究员Kai Zhang博士说:“一种有助于解释这些非编码变体如何导致疾病的新范式假设这些序列改变破坏转录调节元件的功能,并导致疾病相关细胞类型(如神经元、免疫细胞或上皮细胞)中基因表达的失调。然而,解锁非编码风险变体功能的一个主要障碍是缺乏人类基因组中转录调控元件的细胞类型特异性图谱。”


任兵说,新发现为240种多基因性状和疾病确定了与疾病性状相关的细胞类型,并说明了非编码变异的风险


“我们相信,在未来许多年里,这一资源将极大地促进对广泛的人类疾病机制的研究。”


Preissl说,染色质图谱还将使科学界能够揭示多种组织中细胞类型的组织环境特异性差异,如成纤维细胞、免疫细胞或内皮细胞。(转化医学网360zhyx.com)


参考资料:

https://phys.org/news/2021-11-illuminating-dark-human-dna.html

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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