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腾讯登录【Nature热议】新冠疫苗加强针的研制正在如火如荼地进行中，然而在它背后还有很多未解之谜......
| 导读 | 如今，新冠疫情已经持续了超一年半的时间，这造成了社会多个方面的不稳定，也给无数人们带来了恐慌。在这种情况下，接种新冠疫苗无疑是一种有效的解决办法之一；尽管如此，随着新冠病毒的变异，更有攻击力的Delta毒株比原先的病毒更难对付，科学家也在加紧专门针对Delta的疫苗研发，到目前，有一些国家已经开始给国民注射加强针，然而，面对这种加强针，科学家还有很多疑问有待解决...... |
是不是应该给国民接种疫苗加强针呢？对于那些已经十分幸运地给国内大多数的成年人都接种了疫苗的的国家来说，这是他们紧接着需要考虑的另一个重要问题。随着感染了具有高度传染性的变异毒株的患者数日益激增，人们对Delta变异毒株的恐惧可想而知，许多人也渐渐地开始怀疑原本接种的那两针疫苗是否对这种新的变异毒株也具有防御的作用？因此，有些国家开始考虑着为那些已打过两针疫苗的人群注射加强针。德国和以色列已经向他们各自的国家发放了他们为注射加强针这个项目制定的计划，还有一些国家，例如：俄罗斯、阿拉伯联合酋长国等，已经开始施行了这种加强针注射。
但是，有些科学家却认为，给全民注射新冠疫苗加强针在目前情势来看是不合理的，因为这种加强针现有的剂量有限，而且也需要科研界对它的品质和疗效进行进一步的研发和改善。而且这种加强针不是每一个人都需要注射的，否则就容易导致有限的加强针资源分配的不均匀，让那些真正需要加强针的保护作用的人群得不到应有的注射剂量。就在今年的8月4日，世界卫生组织叫停了注射新冠疫苗加强针，这一禁令至少持续到今年九月底。位于多哈（卡塔尔的首都）的威尔·康奈尔医学研究所的一位 流行病传染病学家Laith Jamal Abu-Raddadt 说道：“如果我们把有限的加强针资源消耗在那些已经获得了对重大疾病的免疫的人群身上，而没有把这种有限的资源应用在最需要得到免疫的人群身上，那这就失去了疫苗本身的意义。过一段时间，我们可能要考虑一下推行加强针大力接种的这种措施，但是在目前，我们认为这是不必要的。”
记忆B细胞的数量和对病毒的抵抗水平最终将随着重复接种疫苗(或再次感染新冠病毒)而趋于稳定，但对于那些接种过了前两针新冠疫苗或之前感染过的人，他们的抵抗病毒的能力还不太可能达到这样的水平。乔治亚州亚特兰大埃默里大学的免疫学家Rafi Ahmed说：“加强新冠疫苗的注射应该会引发人体更强的免疫反应，对人们产生更好的保护作用，抵御病毒的感染。”
少数的几个检测额外剂量的试验已经证实了这一点。由Moderna, Pfizer–BioNTech, Oxford–AstraZeneca 和科兴公司研发的第三剂疫苗在第二剂疫苗推行注射的几个月之后使用，第三剂注入人体后，产生了一种可以阻止感染的“中和”抗体，这种抗体对新冠病原体的抵抗能力达到了很高的水平。英国正在进行的一项试验将检测各种加强针的组合，包括使用一种不同于最初接种的疫苗。对这些“混合匹配”策略的初步研究表明，它们可能导致更强健的免疫反应，其特征是高水平的抗体和T细胞，杀死被感染的细胞并支持其他抗病毒反应。
这些试验还表明，常见的疫苗也会有一定的副作用，比如：头痛和发烧，这些副作用与早期免疫没有区别很大的差异。Ahmed说：“我会在不久后再接种第三剂新冠疫苗，我不认为这有什么坏处。”
疫苗的免疫力正在减弱吗?
科学家们通常会将一个疫苗的抗体水平或它的滴度作为衡量疫苗效果的指标。它们通常伴随着寿命较短的B细胞的数量的激增而激增，然后随着B细胞的数量的减少而下降。记忆B细胞和骨髓浆细胞继续大量产生抗体，但抗体水平却降低了，这样的状态会持续几十年。随着时间，任何一种种疫苗的抗体滴度和T细胞滴度都会下降。
早期迹象表明，大多数新冠疫苗在体内产生的抗体水平也在下降。然而，科学家们还不知道的是，这种抗体水平的下降是不是意味着疫苗对病毒的防护作用也在随之下降。世界各地的研究团队都在竞相争论，试图找出一个答案：哪种水平的中和抗体或者是另一种免疫标记物与疫苗的有效性最密切相关。他们正在尽力找寻是什么因素会影响疫苗的保护作用。
澳大利亚墨尔本的彼得·多尔蒂感染和免疫研究所的一位病毒学家Kanta Subbarao说道：“我们现在对那个神秘的数字是什么有一定的思路和方向，但是还没有确切的把握。” 如果科学家跨越了这一“门槛”，找出了他们正在尽力搜索的答案，他们就会做出更精准的判断：比如这些“第三针疫苗加强针是否真的有必要接种”和“加强针在什么时候才会变得真正有必要接种”的问题。加强针的研发主要是为了应对两方面的问题：新出现的Delta变异毒株和疫苗的有效性会随着时间逐级递减。Ellebedy说：“如果我们不把诸多因素之间的相互关联找出来，我们就很难确定接种第三针加强针的必要性。”
几个月之前接种的疫苗现在还能抵抗病毒吗？
在缺乏可靠的保护作用的情况下，研究人员正在从拥有先进疫苗接种计划的国家的真实数据中寻找免疫力下降的迹象。较早接种疫苗的人是否比最近接种疫苗的人感染率更高？海法以色列理工学院的生物医学数据科学家Dvir Aran说，从这些数据中得出明确的结论并不容易。
上个月，以色列卫生部发布了2020年12月至2021年7月期间疫苗接种和感染的原始数据。以色列是世界上疫苗接种率最高的国家之一卫生部估计，疫苗对感染和疾病的保护已经从最初几个月的90%以上下降到6月底的40%左右，这可能是由于Delta变种的影响。
为了更仔细地寻找保护作用减弱的证据，以色列健康维护组织研究机构的科学家分析了 2021 年 1 月至 4 月期间接种疫苗的 130 万多人的健康记录。与在 3 月和 4 月接种疫苗的人相比，在 1 月和 2 月接种疫苗的人在这四个月内检测新冠检测时呈阳性的可能性要高 53%。最早和最晚接种疫苗的人之间的差异更加明显。
但是，阿兰说，保护作用减少并不是这一观察结果的唯一解释。数据按年龄组进行了分层，早期接种疫苗的较年轻的人往往是卫生保健工作者，他们比较晚接种疫苗的较年轻的人面临更高的感染风险。早期接种疫苗的人往往比在以色列晚接种疫苗的人更富有，而且由于对病毒的担忧或渴望出国旅行，他们接受新冠检测的比例可能更高。阿兰说，这可能会给数据带来偏差。
是否承认加强针对病毒的防护作用的有效性，另一种验证方法是疗效试验——已获得卫生当局疫苗授权的双盲、安慰剂对照、随机研究等方法。7 月 28 日，强烈推动第三剂疫苗的辉瑞公司研究人员在预印本服务器 medRxiv 上公布的数据显示，该疫苗对症状性疾病的效力在 6 个月后从 96% 下滑至 84%6.在此之前，Moderna 在 4 月份发布的一份新闻稿中称，半年后其疫苗的功效“超过 90%”， 而最初的有效数数据为94%。
这些试验旨在最大程度地减少影响现实世界研究的混杂因素。但是一旦疫苗公开上市，辉瑞和其他疫苗制造商就取消了这些研究的盲法条件，让参与者了解他们是接种了疫苗还是安慰剂。 “所有参与者都听到了有关 95% 的保护作用的消息，而那些接种疫苗的人显然会对这种疫苗的接种更有安全感并也愿意为此承担更多的风险，”Aran说，他认为这种是人们的心理和行为的变化，而并不是疫苗的保护作用的变化，这就可以好地解释辉瑞疫苗的功效。
如何避免患上新型冠状病毒重症？
从试验数据中可以清楚地看出，对新型冠状病毒重症的保护仍然很高。Pfizer–BioNTech和Moderna报告称，6个月后，对重症保护的有效性估计在90%以上。来自以色列、英国和其他地方的真实数据表明，疫苗在使人们远离医院方面非常有效——即使是 Delta 变体也是如此。
研究人员指出，新冠疫苗在很大程度上就是基于这一目标开发的。“这应该足够了，”Ellebedy 说。但目前尚不清楚的是，现在观察到的接种疫苗个体中相对轻微的感染是否预示着进一步失去保护，奥尔德里奇说。 “这是预警信号吗？这是我们不知道的。”
埃默里大学的生物统计学家Natalie Dean表示，围绕加强针加强免疫的讨论需要着眼于它们在改善对各种结果的保护方面的增量价值，从阻止传播到预防有症状的感染和重症。
新冠病毒疫苗可以有效减少病毒传播----------但Delta变异病毒的防护效果还未知
在这种情况下，许多科学家认为，在全球和国家层面，在未来几个月内提供额外剂量是对资源的不良利用。 Abu-Raddad说:“在我看来，抗感染效力的微小削弱并不足以证明，像我这样的人在其他人甚至连一剂都没有服用的情况下就服用加强针是合理的。迪安对此表示同意:“我们只是没有足够的明确证据表明药效丧失，从而改变我们的重点或转移我们的主要目标，我们的目标就是让尽可能多的人获得第一剂疫苗的接种。”
关于疫苗加强针可以加强免疫的观点缺乏更多的证据证明它的保护作用是否真的有效，这也意味着科学家们并不清楚谁会受益最多。例如，很大一部分使用免疫抑制药物的器官移植受者在接种两剂新冠疫苗后不会产生高水平的抗体。一项研究发现其中只有大约一半产生了可检测的水平。有证据表明第三剂可以提高这些滴度，但对许多人来说，它们仍然低于其他接种组的水平，不幸的是，如果没有相关的保护，目前尚不清楚什么水平适合移植受者或老年人，他们的免疫系统往往不如年轻人强，或者如何达到这样的水平，Ellebedy 说，如果这些群体在两次注射后没有产生保护性免疫反应，“那时加强免疫就会成为可能”。
奥尔德里奇的团队正在跟踪英国数千人的疫苗反应，同时收集有关免疫抑制药物治疗方案、血癌和其他可能损害免疫力的健康因素的信息。他希望他的团队的研究可以为加强针的部署提供信息。
还有什么可以改变加强针的看法与期望？
Subbarao 说，由 Delta 变体引起的病例激增已导致一些国家更加密切地关注加强剂。 “我认为每个人都对 Delta 变体发生的事情感到非常清醒。”
严重依赖灭活病毒疫苗的国家是最先部署加强针的国家之一，这些疫苗在预防症状性感染方面似乎不如病毒载体和mRNA 疫苗有效。阿拉伯联合酋长国正在为接种国药集团灭活病毒疫苗的人提供辉瑞疫苗的加强针，中国计划使用国产 mRNA 和蛋白质疫苗作为其灭活病毒疫苗的加强剂。
有传闻证据表明，塞舌尔和智利等一些国家同时部署了灭活病毒疫苗和其他类型的疫苗，爆发了大规模疫情。但 Subbarao 表示，目前尚不清楚接种灭活病毒疫苗的人是否比接种其他疫苗的人更容易发生这种突破性感染，或者是否会导致更严重的疾病。她补充说，对于已决定向接种灭活病毒疫苗的人提供第三剂疫苗的国家，“我还没有看到促使做出这些决定的数据。”
尽管现在缺乏支持提供加强针的证据，但阿兰预计政策制定者会谨慎行事，并在未来几周内开始向高危人群提供加强针。 “风险低，优势高，”他说。据新闻报道，在最初拒绝为大多数人接种第三剂的想法之后，美国政府现在正在考虑他们。7 月 29 日，以色列宣布计划为 60 岁以上的人提供第三剂辉瑞疫苗。英国已制定初步计划，从 9 月起向 50 岁以上的人以及其他高危人群提供疫苗。
总之，就如Aran说的，这就像一场赌注，也许它并不是以拥有足够的已证实数据为基础。（转化医学网360zhyx.com）
但是，有些科学家却认为，给全民注射新冠疫苗加强针在目前情势来看是不合理的，因为这种加强针现有的剂量有限，而且也需要科研界对它的品质和疗效进行进一步的研发和改善。而且这种加强针不是每一个人都需要注射的，否则就容易导致有限的加强针资源分配的不均匀，让那些真正需要加强针的保护作用的人群得不到应有的注射剂量。就在今年的8月4日，世界卫生组织叫停了注射新冠疫苗加强针，这一禁令至少持续到今年九月底。位于多哈（卡塔尔的首都）的威尔·康奈尔医学研究所的一位 流行病传染病学家Laith Jamal Abu-Raddadt 说道：“如果我们把有限的加强针资源消耗在那些已经获得了对重大疾病的免疫的人群身上，而没有把这种有限的资源应用在最需要得到免疫的人群身上，那这就失去了疫苗本身的意义。过一段时间，我们可能要考虑一下推行加强针大力接种的这种措施，但是在目前，我们认为这是不必要的。”
有关是否需要以及何时需要加强针的数据正在陆续出炉，然而，一些关键的因素：如加强针的剂量与满足更多的人群对它的需求量之间的距离等问题，可能还需要一段时间才会得到真正解决。由此看来，在现阶段，人们所得到的加强针注射药物甚至可能会是没有什么真实有效的保护作用的。与此同时，对于真正需要额外剂量的人群，比如老年人人群和免疫系统受损的人群，我们了解的还不够多，也不够详细。而且，随着Delta变异病毒在许多国家内肆虐，卫生监督局等这些机构根本没有多余的时间等着这些问题的确切答案出来，伦敦大学学院传染病流行病学家Robert Aldridge说:“这是一个艰难的决定，我们几乎可以肯定，我们必须从多个角度做出决定，综合加强针的有限数量和猛烈的Delta变异病毒对人们的危害的现状等因素，做出最好的决定。”这项研究成果发表在《Nature》杂志一篇题目为“COVID vaccine boosters: the most important questions”的文章中：
这些加强针的免疫作用确实有效吗？
接种疫苗后，注射到人体内的药物会刺激免疫细胞发生一些变化和反应：免疫细胞的数量首先会激增，这些免疫细胞会产生抗体和其他分子，随后这些免疫细胞的数量会慢慢减少，这就留下了一小部分具有持久记忆的B细胞和T细胞，它们起着很重要的防护作用，会在体内“巡逻”，预防这种病原体侵入人体。
记忆B细胞的数量和对病毒的抵抗水平最终将随着重复接种疫苗(或再次感染新冠病毒)而趋于稳定，但对于那些接种过了前两针新冠疫苗或之前感染过的人，他们的抵抗病毒的能力还不太可能达到这样的水平。乔治亚州亚特兰大埃默里大学的免疫学家Rafi Ahmed说：“加强新冠疫苗的注射应该会引发人体更强的免疫反应，对人们产生更好的保护作用，抵御病毒的感染。”
少数的几个检测额外剂量的试验已经证实了这一点。由Moderna, Pfizer–BioNTech, Oxford–AstraZeneca 和科兴公司研发的第三剂疫苗在第二剂疫苗推行注射的几个月之后使用，第三剂注入人体后，产生了一种可以阻止感染的“中和”抗体，这种抗体对新冠病原体的抵抗能力达到了很高的水平。英国正在进行的一项试验将检测各种加强针的组合，包括使用一种不同于最初接种的疫苗。对这些“混合匹配”策略的初步研究表明，它们可能导致更强健的免疫反应，其特征是高水平的抗体和T细胞，杀死被感染的细胞并支持其他抗病毒反应。
这些试验还表明，常见的疫苗也会有一定的副作用，比如：头痛和发烧，这些副作用与早期免疫没有区别很大的差异。Ahmed说：“我会在不久后再接种第三剂新冠疫苗，我不认为这有什么坏处。”
疫苗的免疫力正在减弱吗?
科学家们通常会将一个疫苗的抗体水平或它的滴度作为衡量疫苗效果的指标。它们通常伴随着寿命较短的B细胞的数量的激增而激增，然后随着B细胞的数量的减少而下降。记忆B细胞和骨髓浆细胞继续大量产生抗体，但抗体水平却降低了，这样的状态会持续几十年。随着时间，任何一种种疫苗的抗体滴度和T细胞滴度都会下降。
早期迹象表明，大多数新冠疫苗在体内产生的抗体水平也在下降。然而，科学家们还不知道的是，这种抗体水平的下降是不是意味着疫苗对病毒的防护作用也在随之下降。世界各地的研究团队都在竞相争论，试图找出一个答案：哪种水平的中和抗体或者是另一种免疫标记物与疫苗的有效性最密切相关。他们正在尽力找寻是什么因素会影响疫苗的保护作用。
澳大利亚墨尔本的彼得·多尔蒂感染和免疫研究所的一位病毒学家Kanta Subbarao说道：“我们现在对那个神秘的数字是什么有一定的思路和方向，但是还没有确切的把握。” 如果科学家跨越了这一“门槛”，找出了他们正在尽力搜索的答案，他们就会做出更精准的判断：比如这些“第三针疫苗加强针是否真的有必要接种”和“加强针在什么时候才会变得真正有必要接种”的问题。加强针的研发主要是为了应对两方面的问题：新出现的Delta变异毒株和疫苗的有效性会随着时间逐级递减。Ellebedy说：“如果我们不把诸多因素之间的相互关联找出来，我们就很难确定接种第三针加强针的必要性。”
几个月之前接种的疫苗现在还能抵抗病毒吗？
在缺乏可靠的保护作用的情况下，研究人员正在从拥有先进疫苗接种计划的国家的真实数据中寻找免疫力下降的迹象。较早接种疫苗的人是否比最近接种疫苗的人感染率更高？海法以色列理工学院的生物医学数据科学家Dvir Aran说，从这些数据中得出明确的结论并不容易。
上个月，以色列卫生部发布了2020年12月至2021年7月期间疫苗接种和感染的原始数据。以色列是世界上疫苗接种率最高的国家之一卫生部估计，疫苗对感染和疾病的保护已经从最初几个月的90%以上下降到6月底的40%左右，这可能是由于Delta变种的影响。
为了更仔细地寻找保护作用减弱的证据，以色列健康维护组织研究机构的科学家分析了 2021 年 1 月至 4 月期间接种疫苗的 130 万多人的健康记录。与在 3 月和 4 月接种疫苗的人相比，在 1 月和 2 月接种疫苗的人在这四个月内检测新冠检测时呈阳性的可能性要高 53%。最早和最晚接种疫苗的人之间的差异更加明显。
但是，阿兰说，保护作用减少并不是这一观察结果的唯一解释。数据按年龄组进行了分层，早期接种疫苗的较年轻的人往往是卫生保健工作者，他们比较晚接种疫苗的较年轻的人面临更高的感染风险。早期接种疫苗的人往往比在以色列晚接种疫苗的人更富有，而且由于对病毒的担忧或渴望出国旅行，他们接受新冠检测的比例可能更高。阿兰说，这可能会给数据带来偏差。
是否承认加强针对病毒的防护作用的有效性，另一种验证方法是疗效试验——已获得卫生当局疫苗授权的双盲、安慰剂对照、随机研究等方法。7 月 28 日，强烈推动第三剂疫苗的辉瑞公司研究人员在预印本服务器 medRxiv 上公布的数据显示，该疫苗对症状性疾病的效力在 6 个月后从 96% 下滑至 84%6.在此之前，Moderna 在 4 月份发布的一份新闻稿中称，半年后其疫苗的功效“超过 90%”， 而最初的有效数数据为94%。
这些试验旨在最大程度地减少影响现实世界研究的混杂因素。但是一旦疫苗公开上市，辉瑞和其他疫苗制造商就取消了这些研究的盲法条件，让参与者了解他们是接种了疫苗还是安慰剂。 “所有参与者都听到了有关 95% 的保护作用的消息，而那些接种疫苗的人显然会对这种疫苗的接种更有安全感并也愿意为此承担更多的风险，”Aran说，他认为这种是人们的心理和行为的变化，而并不是疫苗的保护作用的变化，这就可以好地解释辉瑞疫苗的功效。
如何避免患上新型冠状病毒重症？
从试验数据中可以清楚地看出，对新型冠状病毒重症的保护仍然很高。Pfizer–BioNTech和Moderna报告称，6个月后，对重症保护的有效性估计在90%以上。来自以色列、英国和其他地方的真实数据表明，疫苗在使人们远离医院方面非常有效——即使是 Delta 变体也是如此。
研究人员指出，新冠疫苗在很大程度上就是基于这一目标开发的。“这应该足够了，”Ellebedy 说。但目前尚不清楚的是，现在观察到的接种疫苗个体中相对轻微的感染是否预示着进一步失去保护，奥尔德里奇说。 “这是预警信号吗？这是我们不知道的。”
埃默里大学的生物统计学家Natalie Dean表示，围绕加强针加强免疫的讨论需要着眼于它们在改善对各种结果的保护方面的增量价值，从阻止传播到预防有症状的感染和重症。
新冠病毒疫苗可以有效减少病毒传播----------但Delta变异病毒的防护效果还未知
在这种情况下，许多科学家认为，在全球和国家层面，在未来几个月内提供额外剂量是对资源的不良利用。 Abu-Raddad说:“在我看来，抗感染效力的微小削弱并不足以证明，像我这样的人在其他人甚至连一剂都没有服用的情况下就服用加强针是合理的。迪安对此表示同意:“我们只是没有足够的明确证据表明药效丧失，从而改变我们的重点或转移我们的主要目标，我们的目标就是让尽可能多的人获得第一剂疫苗的接种。”
关于疫苗加强针可以加强免疫的观点缺乏更多的证据证明它的保护作用是否真的有效，这也意味着科学家们并不清楚谁会受益最多。例如，很大一部分使用免疫抑制药物的器官移植受者在接种两剂新冠疫苗后不会产生高水平的抗体。一项研究发现其中只有大约一半产生了可检测的水平。有证据表明第三剂可以提高这些滴度，但对许多人来说，它们仍然低于其他接种组的水平，不幸的是，如果没有相关的保护，目前尚不清楚什么水平适合移植受者或老年人，他们的免疫系统往往不如年轻人强，或者如何达到这样的水平，Ellebedy 说，如果这些群体在两次注射后没有产生保护性免疫反应，“那时加强免疫就会成为可能”。
奥尔德里奇的团队正在跟踪英国数千人的疫苗反应，同时收集有关免疫抑制药物治疗方案、血癌和其他可能损害免疫力的健康因素的信息。他希望他的团队的研究可以为加强针的部署提供信息。
还有什么可以改变加强针的看法与期望？
Subbarao 说，由 Delta 变体引起的病例激增已导致一些国家更加密切地关注加强剂。 “我认为每个人都对 Delta 变体发生的事情感到非常清醒。”
严重依赖灭活病毒疫苗的国家是最先部署加强针的国家之一，这些疫苗在预防症状性感染方面似乎不如病毒载体和mRNA 疫苗有效。阿拉伯联合酋长国正在为接种国药集团灭活病毒疫苗的人提供辉瑞疫苗的加强针，中国计划使用国产 mRNA 和蛋白质疫苗作为其灭活病毒疫苗的加强剂。
有传闻证据表明，塞舌尔和智利等一些国家同时部署了灭活病毒疫苗和其他类型的疫苗，爆发了大规模疫情。但 Subbarao 表示，目前尚不清楚接种灭活病毒疫苗的人是否比接种其他疫苗的人更容易发生这种突破性感染，或者是否会导致更严重的疾病。她补充说，对于已决定向接种灭活病毒疫苗的人提供第三剂疫苗的国家，“我还没有看到促使做出这些决定的数据。”
尽管现在缺乏支持提供加强针的证据，但阿兰预计政策制定者会谨慎行事，并在未来几周内开始向高危人群提供加强针。 “风险低，优势高，”他说。据新闻报道，在最初拒绝为大多数人接种第三剂的想法之后，美国政府现在正在考虑他们。7 月 29 日，以色列宣布计划为 60 岁以上的人提供第三剂辉瑞疫苗。英国已制定初步计划，从 9 月起向 50 岁以上的人以及其他高危人群提供疫苗。
总之，就如Aran说的，这就像一场赌注，也许它并不是以拥有足够的已证实数据为基础。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02158-6注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。版权说明：本文为转化医学网团队创作，如需转载，可直接在文章底部留言并备注公众号名称。
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