【Nature子刊】突破！为何看似被治愈的血癌还会复发?一项新研究带你揭晓癌细胞的另一个隐藏功能

血癌，又被叫作白血病，发病的原理是由于细胞内脱氧核糖核酸的变异形成的骨髓中造血组织的不正常工作。骨髓中的干细胞每天可以制造成千上万的红血球和白细胞。白血病病人过分生产不成熟的白细胞，妨害骨髓的其他工作，这使得骨髓生产其它血细胞的功能降低。血癌可以扩散到淋巴结、脾、肝、中枢神经系统和其它器官。对于这种疾病的治疗，临床上主要采取的是：化学治疗、放射治疗、标靶治疗；对于部分高危险性病人，则需要进行骨髓移植。  

就在近日，斯坦福大学医学院研究出的一个治疗成果被发表在《Nature Medicine》杂志一篇题目为“CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial”的文章中：

这一组研究人员在仔细实验和分析后，发现：许多科研人员设想的治疗血癌的“一举两得”的治疗方法，在真正实践起来的时候可能比最初预期的更具挑战性，比想象的有更大的难度。

这种被称为 CAR-T 细胞疗法的血癌疗法采用的是患者自己的基因工程免疫细胞，基于一种叫做 CD19 的分子在癌细胞上的表达，从而筛查和抗击癌细胞的表面。这种血癌治疗方法已被美国食品和药物管理局批准用于多种类型的血癌。然而，最终的尸检结果证明，虽然治疗在最初阶段通常是成功的，但是超过一半的患者在治疗的后期这种病症还是会复发。

研究人员对另一种方法进行了实验，他们想知道如果同事同时靶向两种分子：CD19 和 CD22，癌细胞是不是就能更有利于攻击癌细胞，是癌细胞难以入侵人体免疫系统，从而让患者不再对药物产生耐药反应。然而，他们发现这种方法也是很难的，因为很难设计出对每个靶点都具有同等效力的 CAR-T 细胞。

这些非常具有挑战性的操作让科学家们意识到了进一步进行更细致的临床试验的重要性，医学博士、欧内斯特和阿米莉亚·加洛家庭教授、儿科和医学教授Crystal Mackall说：“从某些方面讲，我们又回到了最开始的设计环节。但是，从这诸多的实验中，我们仍然学到了很多，这些实验都是有很大难度的，但经过反复操作，我们挖掘出了攻克这些难题的方法，也探索出了是哪一类血癌患者最有可能从这种CAR-T 细胞治疗中受益，达成比较理想的治疗效果。”

特别是，研究人员展示了细胞表面靶分子的密度与患者对 CAR-T 细胞疗法反应良好的可能性之间的相关性。他们还设计了一种方法来评估工程化 CAR-T 细胞在用于治疗患者之前所具有的功能。

“直到现在，我们还无法预测那些患者的病症会有所好转，哪些患者的病状原地不动，对于这个问题，在临床实践中还有很大的一步需要跨越。”David Miklos说，他是医学博士，也是医学教授兼骨髓移植和细胞治疗主任。

David Miklos和Crystal Mackall是上述论文中的共同资深作者，参与研究与写作的其他主要作者还有：血液学研究员 Jay Spiegel博士、斯坦福癌症细胞治疗中心-开发和制造副主任Shabnum Patel 博士和医学助理教授 Lori Muffly博士。

靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法于 2017 年首次被美国食品药品监督管理局批准用于治疗儿童和年轻人中患有血癌的人，这种病症也称为急性淋巴细胞白血病。与此同时，它也被批准用于患有其他血癌的成年人，包括多发性骨髓瘤和几种类型的淋巴瘤。对于许多患者来说，这种治疗方法具有变革性，导致不同的效果，对于很多血癌患者，他们的病症在这种治疗作用下迅速改善，有些甚至康复；但是在大约一半接受治疗的病人中，这种疾病的病症竟然继续恶化。

通过我们对白血病患者的进一步实验于研究，我们发现癌细胞通过降低其表面的CD19 密度而变得更“坚韧”，这就使工程化 T 细胞难以发现它们的存在、难以将它们识别出来。虽然现在尚不清楚对淋巴瘤患者的治疗是否也同样存在这种情况，但许多研究人员推测，如果靶向两种或多种癌症相关分子（例如 CD19和CD22 ，或者CD19和CD20，或者三种同时靶向），这可能会使癌细胞不能那么轻易的逃脱，从而有利于我们对患者的治疗。

Miklos、Mackall 和他们的同事，包括 YasodhaNatkunam博士、血液病理学教授兼博士Ronald F. Dorfman等，一起检查了 44位专门接受CD19 靶向的CAR-T 标准治疗方法的患者，这些患者都属于大 B 细胞淋巴瘤患者。在这 44 名患者中，目前的标准临床试验判断 39 名 (也就是44名中89%的患者) 在治疗前他们的癌细胞上表达的CD19水平显著（也就是这些患者呈现 CD19 阳性）。

这些淋巴瘤患者中约有一半在经过CAR-T 细胞治疗后他们的病症甚至继续恶化。在复发的患者中，60% 最初为 CD19 阳性的患者在复发时转变为 CD19-阴性或 CD19-偏低，这就表明淋巴瘤细胞以与白血病细胞相同的方式对治疗产生抵抗。

斯坦福大学开发了一种称为流式细胞术的技术，这组研究人员用这个技术对单个癌细胞上 CD19 分子的数量进行了进一步研究和统计，发现：在后来复发的患者和治疗成功的患者之间存在明显的治疗前区别：对于CD19 分子超过约 3,000 个的患者，每个细胞对 CAR-T 细胞治疗反应良好的可能性更大，而对于那些CD19分子较少的患者看似在治疗结束时得到了康复，或者病症得到了很大程度的好转，但是在后期复发的可能性更大。

“如果使用这种新方法来评估临床样本中靶分子的密度，我们将可以提供更加个性化的治疗，并增加个体患者受益的可能性，”Miklos说。

研究人员还测试了针对两种癌症相关分子的 CAR-T 细胞治疗的有效性。他们设计并生产了同时靶向 CD19 和 CD22 的 CAR-T 细胞，创造了所谓的双特异性 CAR-T 细胞，并且在 38 名患有 B 细胞急性淋巴细胞白血病或大 B 细胞淋巴瘤的成人患者的试验中检测了它们的有效性。

与目前可用的商业 CAR-T 细胞疗法相比，该疗法具有良好的耐受性，并显示出相似的临床有效性。但是，与目前的标准 CAR-T 细胞疗法一样，很大一部分患者会复发。所有 17 名白血病患者最初都对治疗有一定的康复效应，有的是部分的好转效应，有的则是完全的康复，但是，其中10人最终复发。尽管 21 名淋巴瘤患者中有 13 名最初经历了完全或部分反应，但最终有 8 人复发。

“在这些疾病复发的患者中，它们的CD19水平下降，但不是 CD22下降，”Miklos 说。由于细胞表面 CD19 的减少，正如前文所述，癌细胞更轻易地产生抗药性，最终CAR-T 疗法再次失败。结果表明，新的双特异性 CAR-T 细胞可以优先识别 CD19，但这并不是研究人员所希望的消除癌细胞的双重作用。事实上，实验室培养皿中的细胞检测表明，与存在 CD22 的情况相比，它们在响应 CD19 时分泌了更多的称为细胞因子的免疫信号分子。

尽管结果如此，但 Mackall、Miklos 和他们的同事并没有放弃对多个靶点的 CAR-T 细胞加以研究。

Mackall说：“了解失败的根源所在非常重要，试验中 30% 的患者看起来已经治愈了，但另外 70% 的患者呢？为什么他们的病症复发了？现在我们知道其中大约三分之二失败的原因是由于癌细胞具有调节抗原或靶标水平的能力。而且我们知道，检测细胞产生细胞因子的能力可能会表明哪种 CAR-T 细胞能最有效地消除癌细胞。”

研究人员将继续研究创建双特异性 CAR-T 细胞的方法，这些细胞与每个靶点的结合强度都相同。

“我们正在努力制造更好的捉捕器，以更灵敏地捕捉癌细胞，让癌细胞更加无处可逃，”Mackall 说， “没有一个靶点是完美的，大多数患者体内的癌症 细胞没有 CD19、CD22 和 CD20。但大多数患者至少有两个这样的分子。我相信，在未来，我们可以问出这样的问题：这个病人的肿瘤是什么样子的？然后我们就可以为每个人量身定制适合他们各自的治疗方法。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-08-benefit-car-t-cell-therapy-blood.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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