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【Nature子刊】质的飞跃!加州大学旧金山分校识别出对阿尔茨海默氏症最脆弱的神经元!

首页 » 《转》译 2021-01-22 转化医学网 赞(2)
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导读
阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,目前还无法治愈。

  阿尔茨海默氏病是一种破坏性疾病,该疾病的主要原因是大脑中神经元和某些脑细胞的丢失,也称为变性。这种退化导致记忆和其他认知功能出现障碍。

  最近,加州大学旧金山分校的一项新研究表明,表达一种特定蛋白质的神经元更容易变性。他们发现,在阿尔茨海默氏病早期阶段,这类神经元的数量下降了近50%。

  该研究于2021年1月11日发表在《自然神经科学》杂志,题为“Molecular characterization of selectively vulnerable neurons in Alzheimer’s disease”。

  先前,研究人员可以根据神经元在大脑中的位置以及它们的外观来判断哪些神经元首先死亡或对阿尔茨海默氏病表现出更大的脆弱性。但是他们不知道这些神经元表达什么基因或蛋白质。了解这些因素对于识别疾病发生时特定细胞的变化非常重要。
  这项研究表明了,表达特定蛋白质的神经元更容易变性。了解哪些神经元更脆弱,以及其中的原因,可能会为将来的治疗方法提供潜在的靶标。

  为了进行研究,研究人员对曾患有阿尔茨海默氏病的人进行了尸体脑部解剖学分析。为了了解疾病的进展程度,他们研究了大脑不同部位的tau蛋白堆积情况。在患有阿尔茨海默氏病的人群中,tau蛋白在细胞中聚集,通常会导致细胞死亡。而tau蛋白在不同大脑区域的积累程度不同,这就是为什么某些区域的神经表现出更大程度的变性。

Tau蛋白在不同大脑区域的积累方式不同  图源:Design_Cells / Shutterstock
  在确定疾病的进展后,研究人员将注意力集中在两个特定的大脑区域:内嗅皮层和额上回。内嗅皮层参与了人类记忆过程,而额上回的功能与自我意识有关。
  研究人员观察了内嗅皮层中不同类型的神经元和细胞,并检测它们积累了多少tau蛋白以及这些细胞表达了什么蛋白质。研究人员发现,一种特定类型的神经元——兴奋性神经元(在大脑中产生“动作”电位)是最脆弱的。而且他们发现,在阿尔茨海默氏病早期阶段,这些神经元数量下降了近50%。
  研究人员还发现,在分子水平上,这些兴奋性神经元表达了较高水平的一种称为RORB(类维生素A相关孤儿受体α)的特定蛋白质。由于未在其他细胞中检测到该蛋白质,因此可以表明,细胞表达的基因和蛋白质可能决定了其脆弱性。
  该RORB蛋白参与不同类型的神经元的发育,也是一种转录因子,同时也能够控制细胞中的其他蛋白的表达。这意味着RORB可以激活或关闭某些可能导致疾病的途径。
  然后,研究人员将这些对RORB脆弱的兴奋性神经元与其他兴奋性神经元进行了比较。他们发现了其中的基因差异,特别是涉及突触(在大脑中发送和接收信号)形成以及信号分子的基因。
  为了确认表达RORB的这些兴奋性神经元确实对阿尔茨海默氏病更加脆弱,研究小组随后检测了额上回中的这些神经元。他们还将他们的发现与其他研究进行了比较。他们发现,在上额回中,如果兴奋性神经元表达大量的RORB,它们同样也更脆弱。这一发现表明,即使在不同的疾病阶段和大脑区域,那些最脆弱的神经元的RORB含量也很高。
  研究人员还研究了其他类型的神经元和细胞,看它们是否有变化。他们发现,只有星形胶质细胞(在大脑中起重要作用,包括调节神经元活动并保护大脑免受疾病和感染)才在疾病进展过程中发生变化。研究人员发现,星形胶质细胞似乎更容易被激活,这通常仅在大脑中存在疾病或感染时才会发生。
  总之,这项研究提供了对阿尔茨海默氏病最脆弱的细胞的更好理解。未来针对神经元中的RORB蛋白及其功能的研究可能会产生令人鼓舞的结果,并有望带来新的疗法。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:
【1】https://medicalxpress.com/news/2021-01-alzheimer-neurons-vulnerable-disease.html
【2】https://www.nature.com/articles/s41593-020-00764-7
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