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【新进展】一种前体药物可有效治疗高危型实体瘤

首页 » 《转》译 2020-08-26 转化医学网 赞(3)
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导读
前药,也称前体药物、药物前体等,是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。近日,费城儿童医院的研究人员找出一种前体药物,可有效治疗高危型实体瘤。
  尽管进行了强化治疗,高风险实体瘤如神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤仍然很难治愈,因为这些疾病的高风险患者对治疗没有反应。传统的静脉或口服化疗只能向肿瘤输送少量的药物,不仅治疗无效,而且会导致耐药性和严重的副作用,包括腹泻、骨髓抑制和继发性恶性肿瘤。

  近日,在一项突破性的研究中,费城儿童医院(CHOP)的研究人员表示,他们实验室开发的一种强化疗法,可以使80%到100%患有耐药性或高风险实体瘤的小鼠得到长期缓解。该研究发表在美国癌症研究协会(American Association for Cancer research)杂志的《癌症研究》(Cancer research)上,题为“NRAS Status Determines Sensitivity to SHP2 Inhibitor Combination Therapies Targeting the RAS-MAPK Pathway in Neuroblastoma”。


  开发更好的药物前体
  研究人员研制的药剂是一种前药,这种药物在被人体转化为具有药理活性的药物之前是惰性的。这项研究中的活性药物属于喜树碱家族,这种化合物被认为可以促进细胞死亡和摧毁肿瘤。其他的喜树碱,特别是伊立替康和拓扑替康,已经被用于治疗实体肿瘤,但它们通常对高危疾病无效,因为肿瘤要么最初对药物产生耐药性,要么随着时间的推移产生耐药性。
  伊立替康本身也是一种前药,其活性物质SN38的药效有限,因为它很快就被灭活并从体内移除,所以只有一小部分到达肿瘤。与此同时,伊立替康仍然会造成严重的副作用,包括骨髓抑制和顽固性腹泻。
  为了克服疗效差和毒性高的问题,研究人员设计了一种前药,通过一种可断裂的键与四臂聚乙二醇支架连接药物SN22的四个残留物。通过以这种方式附着SN22成分,研究小组能够延长药物的循环时间,从而使肿瘤吸收的药物达到原来的50到100倍。
  由于其结构的改变,SN22还可以能像其他喜树碱一样,免受酶的灭活,也不受将药物从肿瘤细胞的细胞转运蛋白的影响。总之,所有这些修饰可帮助更多的药物在肿瘤中积累,它们留在细胞中而不被输出,所以肿瘤组织中的高水平药物持续了数小时甚至数天。
  研究人员在几种疾病的小鼠模型中测试了他们的前药,包括具有内在和获得性耐药性的神经母细胞瘤、化疗耐药的尤文氏肉瘤和融合阳性横纹肌肉瘤。SN22前药给药在所有模型中均可导致肿瘤完全消失,且完全缓解持续时间超过6个月的病例占80%至100%,而伊立替康治疗效果甚微或没有效果。
  更好的安全性
  除了对耐药肿瘤非常有效外,这种工程前药的毒性也比伊立替康小。伊立替康会导致肝酶升高和血计数改变,而SN22前药则不会,也不会导致任何其他副作用。前药形式的SN22给药也减少了健康器官对活性药物的暴露,与伊立替康相比,SN22的药效增强意味着研究人员可以使用更少的药物来缩小肿瘤,这是一种缓慢的办法,可以使肿瘤长时间接触到低剂量的药物。”
  研究人员表示:“综合起来,我们的前药具有优越性,能够改善生物相容性,我们在几个高危癌症的临床相关模型中证明了这一点,SN22给药是一种非常有前途的新治疗方法,能够解决当前治疗的相当大的局限性,我们期待评估其在患者中的有效性和安全性。”
  参考:

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-treatment-success-high-risk-solid-tumors.html

【2】https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/16/3413

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