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腾讯登录【Nature子刊】NB Seq最新进展：全外显子组测序可帮助识别新生儿先天性代谢缺陷
| 导读 | 先天性代谢缺陷（inborn errors of metabo－lism）又称为遗传性酶病，主要指代谢过程中酶缺陷所导致的疾病，是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变而带来酶蛋白的结构异常；或者由于基因的调控系统异常而带来酶蛋白的量的变化，从而引起的先天性代谢紊乱。如白化症、戊糖尿症、尿黑酸尿症等。 |
2015年，加利福尼亚大学旧金山分校的Robert Nussbaum教授团队推出了一个名为“Newbie Seq”（NB Seq）的项目，旨在探索新生儿代谢性疾病。通过将测序数据和质谱结果相结合，希望能够降低代谢性疾病检测的假阳性率。NB Seq已经成为美国国家卫生研究院(NIH)的基因组测序项目和新生儿疾病筛查研究项目。
近日，该项目公布了其最新进展：一项回顾性研究表明，对新生儿血点样本进行外显子组测序，有助于发现遗传性先天性代谢缺陷（IEM），这种方式可以补充基于质谱的传统新生儿筛查测试。该研究于8月10日发表在《自然医学》杂志上，题为“The role of exome sequencing in newborn screening for inborn errors of metabolism”
在该研究中，加州大学伯克利分校、加州大学旧金山分校等机构的研究人员在加州公共卫生部生物库中采集了干血点样本，这些样本代表了2005年至2013年间数百万婴儿的IEM测试结果。
在研究的发现和验证阶段，研究人员从1200名新生儿中挑选了一部分干血点进行外显子组测序。他们解释说，这组样本包括800多名已知具有IEM的新生儿，以及385个通过串联质谱筛查得出假阳性IEM结果的婴儿。
加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校的联合资深作者史蒂芬·布伦纳和詹妮弗·帕克表示：“这项研究代表了迄今为止受IEM影响的整个病例群体中最大的测序工作，可以对（全外显子测序）作为人群筛查工具的当前能力进行无偏见评估。
该研究小组对加利福尼亚州新生儿筛查项目中包含的40多种IEM中先前涉及的78个基因进行了分析，结果发现基于外显子测序的策略可以以88%的灵敏度检测出真正的IEM，而基于串联质谱（MS / MS）检测的灵敏度为99%。该研究的外显子组测序筛查组发现IEMs的特异性超过98%，而建立的串联质谱筛查方法检测IEMs的特异性为99.8%。
根据NB Seq分析的结果，作者建议：“（全外显子组测序）敏感性或特异性不足，无法单独作为大多数（新生儿筛查IEM）的主要筛查方法。然而，作为串联质谱（MS / MS）筛查异常婴儿的第二项测试，（全外显子组测序）可以减少假阳性结果，促进及时的病例解决，在某些情况下，甚至可以提供比最初获得的诊断更合适或更具体的诊断。
NB Seq项目始于加州大学旧金山分校的一项为期五年的试点研究，该研究的重点是外显子组测序的潜在应用和意义，以发现并更好地了解婴儿的代谢和免疫状况——这项初步的努力获得了美国国家人类基因组研究所和2013年国家儿童健康与人类发展研究所约450万美元的资助。
加州大学旧金山分校的Puck在去年春天的美国国立卫生研究院“基因组医学和公共卫生领域的新生儿测序”（NSIGHT）公开会议上提供了该项目的最新情况。她特别指出，虽然外显子组测序的灵敏度低于传统的IEMs筛查，但测序方法确实发现了过去没有报道过的变异，从而使人们可以更清楚地了解可能导致这种状况的遗传变异。
研究人员指出，NB Seq的结果“照亮了加州IEM的遗传景观”，同时强调了新生儿测序的人群筛选潜力和相关考虑因素。
他们还写道：“（新生儿测序）IEMs为评估测序在人群筛查中的作用提供了一个理想的模型，因为大多数是孟德尔疾病，影响了众所周知的生化途径，而且许多已经被广泛研究，基于序列的IEMs检测的敏感性和特异性可以直接与当前的MS / MS筛选进行比较。”
参考：
【1】Adhikari, A.N., Gallagher, R.C., Wang, Y. et al. The role of exome sequencing in newborn screening for inborn errors of metabolism. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0966-5
【2】https://www.genomeweb.com/sequencing/newborn-exome-sequencing-shows-potential-help-find-inborn-errors-metabolism#.XzN6YKEzbIU
【3】https://www.nature.com/articles/s41591-020-0966-5
【4】http://www.basetra.com/news_info.php?5625
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