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【新发现】三阴性乳腺癌靶向治疗新突破!BBOX1基因是关键!

首页 » 《转》译 2020-07-26 转化医学网 赞(4)
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导读
三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的15-20%,以分化差、侵袭性高、易转移著称。在精准治疗时代,三阴性乳腺癌因无具体的靶点,往往以化疗为主,临床治疗比较棘手。有效的治疗靶点一直是学界的世界性难题。

  美国得克萨斯大学西南医学中心(UTSW)的研究人员在一项新研究中表示,氧敏感酶家族中的一种可以为三阴性乳腺癌(TNBC)提供一个可行的靶点。本周在线发表在《癌症发现》(Cancer Discovery)杂志上的研究结果,可能会给这部分患者带来希望。三阴性乳腺癌患者没有多少有效的治疗选择,而且往往预后不佳。


  TNBC之所以被称为TNBC,是因为它缺乏雌激素受体、黄体酮受体以及促进生长的HER2蛋白的过度表达,占所有乳腺癌的15%-20%。然而,德克萨斯大学病理学系副教授、德克萨斯癌症预防研究所(CPRIT)癌症研究学者张庆(Qing Zhang)博士解释说,TNBC是所有乳腺癌中最致命的一种,5年生存率为77%,而其他类型的乳腺癌5年生存率为93%。
  与其他激素受体阳性或HER2阳性的癌症不同,TNBC没有靶向治疗,患者只能依靠手术、化疗和放疗,这些治疗方法的效果不如靶向治疗,而且会损害健康组织。
  张的实验室研究癌症是如何在低氧环境中生存的。为了为TNBC寻找可行的药物靶点,张和他的同事将注意力集中在2-酮戊二酸(2OG)依赖性酶上,这是一个由70种酶组成的家族,其中一些酶在细胞中起着氧传感器的作用。为了确定它们在TNBC中的作用,研究人员使用了一个短干扰RNA库(能够关闭特定基因表达的遗传物质片段),分别关闭了不同TNBC和健康乳腺细胞系中依赖于2OG的家族成员。
  他们很快将注意力集中到一种特定的2-羟基依赖分子——γ-丁甜菜碱羟化酶1 (BBOX1)上,该分子被称为促进细胞合成肉碱,肉碱是一种在能量代谢中起关键作用的分子。当研究人员关闭负责产生BBOX1的基因时,TNBC细胞停止分裂并最终死亡,但在健康的乳腺细胞系中关闭该基因没有任何效果。
  反之亦然:过度表达BBOX1基因会导致TNBC细胞系的广泛增殖。进一步的研究表明,造成这种结果的并不是肉毒碱——这种酶的最终产物。酶本身似乎是TNBC细胞存活和生长的关键。
  为了研究BBOX1是如何发挥这种作用的,张和他的同事们寻找这种酶在细胞中与哪些蛋白质相互作用。他们的实验表明,BBOX1独特地与一种名为IP3R3的蛋白质结合,此前的研究已经将这种蛋白质与其他恶性肿瘤联系起来。IP3R3对于帮助线粒体(作为细胞能量来源的细胞器)从糖中提取能量很重要。通过与这种蛋白质结合,BBOX1阻止了它的降解,给TNBC细胞提供生长所需的能量。
  另一方面,消除BBOX1有可能阻止TNBC肿瘤的发展。研究人员在老鼠身上证明了这一点,他们给老鼠注射了经过修饰的TNBC细胞,这样BBOX1基因可以被直接关闭,也可以通过给老鼠喂食一种叫做强力霉素的抗生素来关闭。直接关闭这些癌细胞中的BBOX1基因就会停止原发肿瘤的生长。
  在另一种模拟乳腺癌生长和治疗的策略中,研究人员将肿瘤细胞注射到小鼠体内,让TNBC细胞不受抑制地生长成较大的肿瘤。然后,给小鼠注射强力霉素来关闭BBOX1基因。他们发现这些肿瘤停止生长和收缩。
  张的研究小组通过给小鼠服用抑制BBOX1的药物,也得到了同样的结果。这些药物能有效地对抗TNBC肿瘤,但对正常乳房组织或整个动物没有负面影响,也没有可检测到的毒性。
  张指出,虽然其中两种药物仍在研发中,但其中一种名为米屈肼(Mildronate),已经在一些欧洲国家用于增加组织供氧以治疗冠状动脉疾病。这种或其他BBOX1抑制剂可能最终成为TNBC患者等待已久的靶向治疗。
  参考:

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-07-triple-negative-breast-cancer-treatment.html

【2】https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/07/18/2159-8290.CD-20-0288

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