Nature子刊：“跨界神药”二甲双胍能减肥，原来和它有关！

二甲双胍是世界上使用最广泛的药物之一，主要用于2型糖尿病治疗。除了降血糖的作用，研究逐渐证实二甲双胍在衰老、认知障碍、癌症和心血管疾病的治疗中扮演重要角色。二甲双胍“跨界神药”的地位日渐巩固，但其广泛作用的背后机制尚不为人知。

近日，加拿大麦克马斯特大学代谢中心的Gregory R. Steinberg课题组发现二甲双胍引起的食欲降低和体重减轻与生长分化因子15（GDF15）的转录和分泌增加有关。研究者解释了二甲双胍用作减肥药物的可能机制，并掀起揭示二甲双胍作用于其他相关疾病的临床实验热潮。这些结果12月9日发表在《Nature Metabolism》上。

二甲双胍降血糖的机制目前已得到解析，主要通过磷酸化APK激酶和抑制乙酰辅酶A来提高胰岛素敏感性，改变胃肠道微生物组并刺激胰高血糖样肽释放。研究表明，二甲双胍使2型糖尿病病人和正常人体重减轻，通过抑制食欲，减少热量摄入，而几乎不增加能量消耗，其背后机制尚不清楚。

二甲双胍在生理pH条件下以阳离子态存在，不能透过细胞膜。临床口服剂量（250-300 mg/ kg）下，二甲双胍在肝脏中富集浓度可达40-1000 M，而血浆浓度仅为10-15 M。因此，作者推测二甲双胍可能通过增加肝细胞内分泌因子的生成，促进与中枢神经系统的交互，从而产生减轻体重的作用。

首先，研究者对二甲双胍给药组小鼠原代肝细胞进行转录组学分析，发现55种分泌蛋白的基因表达较对照组改变。为了确定临床相关性，将以上蛋白与二甲双胍治疗的2型糖尿病病人血清中的蛋白进行比对，发现生长分化因子15（growth differentiating factor, GDF15）的上调最为显著。

GDF15是转化生长因子β（TGF-β）超家族的成员，在肝脏中高表达。最近的研究表明，重组GDF15与脑干中的GDNF受体相互作用，抑制食欲并促进体重减轻。在服用二甲双胍2型糖尿病患者中观察到血清中GDF15含量与体重减轻成正相关。

二甲双胍增加GDF15表达，并与2型糖尿病患者用药后体重下降有关

接着，研究者在小鼠原代肝细胞中进行体外给药实验。二甲双胍使GDF15的表达增加55％，结构相似的苯甲双胍和丁双胍也增加了肝细胞中GDF15的分泌。同时，作者证明二甲双胍引起GDF15释放与AMPK的激活无关，即与降血糖作用机制分别为两条通路。

此前有文献报道，GDF15的上游为应激调控的CHOP和ATF4。研究者使用siRNA对ATF4进行敲减后，二甲双胍处理引起肝细胞GDF15释放相对减少，说明二甲双胍通过调控ATF4和CHOP增加肝细胞GDF15的分泌。

二甲双胍调控应激通路增加肝细胞GDF15的分泌

进而，研究者发现在GDF15 基因敲除的小鼠中给予高脂饲料以及临床治疗剂量的二甲双胍，与相同处理的野生型小鼠相比，GDF-KO小鼠无法产生GDF15的上调，也不产生食欲降低和体重减轻的情况，证明GDF15蛋白对于二甲双胍减轻体重的必要性。

二甲双胍通过GFD15 减少高脂喂养小鼠的食物摄入

Gregory R. Steinberg等阐明二甲双胍通过上调肝细胞分泌的GDF15，从而抑制食欲并减轻体重，这是由ATF4应激通路介导的，而非二甲双胍降糖通路的继发作用。研究结果提示二甲双胍在肥胖人群中的潜在临床应用价值，为解析“神药”广泛的临床适用性提供重要借鉴！（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Emily A. Day et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nature Metabolism. 09 Dec.

Hsu, J.-Y. et al. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15. Nature. 2017.