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代谢组学 | 肿瘤治疗之靶向葡萄糖代谢

首页 » 研究 » 组学 2019-07-12 转化医学网 赞(2)
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导读
能量代谢重编程是肿瘤的十大特征之一,其中葡萄糖代谢异常是肿瘤代谢最突出的特征。在氧气充足的情况下,肿瘤细胞依然倾向于进行糖酵解,将葡萄糖代谢为乳酸。肿瘤细胞有氧糖酵解能力是正常细胞的20~30倍,为肿瘤代谢提供大量能量和中间产物。因此,靶向糖酵解等异常环节的代谢酶是抗肿瘤治疗的重点。

能量代谢重编程是肿瘤的十大特征之一,其中葡萄糖代谢异常是肿瘤代谢最突出的特征。在氧气充足的情况下,肿瘤细胞依然倾向于进行糖酵解,将葡萄糖代谢为乳酸。肿瘤细胞有氧糖酵解能力是正常细胞的20 ~ 30倍,为肿瘤代谢提供 大量能量和中间产物。因此,靶向糖酵解等异常环节的代谢酶是抗肿瘤治疗的重点。一些研究显示,抑制肿瘤细胞糖酵解途径能够有效抑制肿瘤细胞的增殖甚至可以起到杀伤肿瘤细胞的作用。这篇文章搜集了几种靶向糖酵解的肿瘤治疗方法供大家学习。

肿瘤细胞的葡萄糖代谢重编程明显区别于正常细胞,是否可以利用这些差异选择性地消灭肿瘤细胞?由于肿瘤细胞与正常细胞大多使用相同的糖酵解酶,糖酵解酶的抑制作为癌症治疗可能会增加不良反应。因此,针对肿瘤细胞更偏好的代谢反应和相应代谢酶是可能可行的选择。糖酵解反应的上调需要肿瘤细胞摄入大量葡萄糖;同样,由于葡萄糖的消耗量巨大,导致一些代偿糖类摄入增加,比如果糖和甘露糖等。故而阻断肿瘤生长的第一步应是切断转运途径,即抑制转运酶活性。

靶向葡萄糖转运酶

葡萄糖转运酶1(GLUT1)

肿瘤细胞中癌基因KRAS和BRAF维持其活性需要高表达GLUT1,葡萄糖缺乏会诱导KRAS和BRAF发生突变。GLUT1抑制剂在体外能够选择性杀伤肿瘤细胞,但由于GLUT1在众多正常哺乳动物细胞中广泛表达,因此限制了这些药物的临床应用。葡萄糖类似物2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)可竞争性地抑制GLUT1和HK介导的磷酸化,其产生的6-磷酸-2-脱氧-D-葡萄糖(2DG-6P)不同于正常的葡萄糖-6-磷酸(G6P),其可聚集在细胞内无法被代谢利用,且半衰期长达50 min。2DG-6P通过竞争性抑制葡萄糖异构酶抑制G6P向果糖-6-磷酸(F6P)转化,将糖酵解阻断于起始阶段。

葡萄糖转运酶5(GLUT5

急性髓系白血病细胞中糖酵解活动的增强极大地增加了葡萄糖的消耗,导致骨髓中葡萄糖缺乏,Tiziani等发现骨髓中葡萄糖的浓度显著低于外周血中的浓度,这提示肿瘤细胞可能存在代偿途径来适应低葡萄糖环境。果糖是第二大丰度的血糖,生理状态下浓度为0.5~1.0 mmol/L。研究发现急性髓系白血病(AML)细胞中低葡萄糖情况下果糖的摄入显著增多,主要是由于GLUT5(SLC2A5)表达上调,GLUT5可特异性地转运果糖。高亲和GLUT5的果糖类似物2,5-anhydro-D-maaitol(2,5-AM)能够阻断果糖摄入导致的AML生长,并且增强化疗敏感性。

甘露糖竞争其转运酶

磷酸甘露糖异构酶(PMI)可逆地催化甘露糖-6-磷酸与果糖-6-磷酸的转化。研究发现,在PMI活性低的肿瘤中甘露糖可阻断甘露糖-6-磷酸向果糖-6-磷酸的转化,进一步抑制糖酵解过程,阻断肿瘤生长,甘露糖可与化疗药物阿糖胞苷协同增强抗肿瘤效果。

靶向糖酵解限速酶

己糖激酶2(HK2)

在大多数恶性肿瘤组织中,己糖激酶家族特别是HK2的表达会显著性升高。HK2是HK家族中的一员,用于控制糖酵解的第一个限速步骤,催化葡萄糖磷酸化。肿瘤细胞中的高HK活性主要源于HK2的诱导表达。HK2在正常成体细胞中几乎不表达,因此对其进行系统敲除可选择性地靶向肿瘤细胞,且科学家发现,种系敲除HK2会导致胚胎死亡,但系统性敲除成年鼠HK2并不影响其存活。研究发现敲除HK2可抑制小鼠模型中肿瘤的发展,更重要的是并不会代偿性激活HK1的表达。多项研究均表明系统性抑制HK2可安全有效地阻断肿瘤生长,不过,由于HK1和HK2的结构高度相似,研发特异性的小分子抑制剂仍存在很大挑战。

磷酸果糖激酶1(PFK1

PFK1是糖酵解中的关键激酶,调控第二个限速反应。2,6-二磷酸果糖(F2,6BP)是PFK1的变构激活剂,其来源于兼具激酶活性和磷酸酶活性的果糖2,6-二磷酸酶(PFKFB)4,且F2,6BP的水平取决于激酶和磷酸酶的相对活性。因此,抑制PFKFB4的激酶活性同时保持其磷酸酶活性,即可通过降低F2,6BP水平而抑制PFK1的活性。PFKFB3在肿瘤细胞中高表达,且其激酶活性强于磷酸酶活性,因此选择性抑制PFKFB3即可阻断肿瘤的生长。通过PFKFB抑制剂抑制PFK1的活性能够促进磷酸戊糖途径代谢流增强同时提高细胞内G6P的水平,从而抑制HK活性。

靶向乳酸生成及外排

研究发现,糖酵解第三个限速反应中丙酮酸激酶M2(PKM2)活性低对肿瘤进展更有利,所以PKM2的抑制剂还是激活剂治疗肿瘤更有效并不清楚。最终科学家将目光转向了乳酸的代谢,LDHA抑制剂能够降低NAD+ 水平从而抑制糖酵解。MCT1和MCT4抑制剂可阻断乳酸外排。这些抑制剂可使细胞内乳酸重新转化为丙酮酸,降低NAD+ 水平,但当细胞内pH低于低限值后将导致细胞毒性。有氧糖酵解对肿瘤细胞生长至关重要,抑制LDHA可抑制Warburg效应,迫使肿瘤细胞恢复氧化磷酸化的葡萄糖代谢方式,氧化NADH,产生ATP供能,细胞由于呼吸竞争导致生长抑制。研究发现靶向丙酮酸脱氢酶激酶的小分子抑制剂二氯乙酸可显著抑制肿瘤细胞存活及体内肿瘤生长。

Warburg效应:糖代谢有2种途径:线粒体氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳动物细胞在有氧条件下,糖酵解被抑制(Pasteur Effect)。1920年德国生化学家Warburg发现,肝癌细胞的糖酵解活性较正常肝细胞活跃。因此提出在氧气充足下,恶性肿瘤细胞糖酵解同样活跃。这种有氧糖酵解的代谢特征称为Warburg效应,表现为葡萄糖摄取率高、糖酵解活跃、代谢产物乳酸含量高。

靶向三羧酸循环中异柠檬酸脱氢酶

IDH1/2(异柠檬酸脱氢酶家族包含3个亚型,即IDH 1 ~ 3,可将异柠檬酸经氧化脱羧化转化为三羧酸循环中的关键酶α-酮戊二酸(α-KG))突变促进了淋巴瘤、胶质瘤等多种肿瘤的发展,靶向突变IDH1的Ivosidenib和靶向IDH2的恩西地平已于2017年和2018年分别被批准上市,并用于急性髓系白血病的治疗。并有其他化合物IDH305和AG-881等正在开展针对胶质瘤的临床试验。

虽然增加的有氧糖酵解已被普遍作为癌细胞的代谢标记,大多数癌细胞仍具有线粒体功能,而不是依赖糖酵解作为唯一途径来产生能量。因此,靶向糖酵解途径并不是其唯一的治疗方法,必须进一步了解替代抗代谢方法,如靶向线粒体代谢,抑制戊糖磷酸途径,抑制脂肪酸合成,针对氨基酸代谢和靶向肿瘤酸化等。总而言之,更深入地了解代谢改变与癌细胞的调控机制,将有助于开发和选择有效的治癌药物。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

1.肿瘤代谢研究及其临床应用展望

doi:10.12037/YXQY.2019.02-07

2.糖代谢与抗肿瘤治疗

doi: 10.12037/YXQY.2019.02-09

3.Wu WH, Zhao SM. Metabolic changes in cancer: beyond the Warburg effect. Acta Biochimica Et Biophysica Sini-ca, 2013, 45(1): 18-26

4.Wolf A, Agnihotri S, Micallef J, et al. Hexokinase 2 is a key mediator of aerobic glycolysis and promotes tumor growth in human glioblastoma multiforme. J Exp Med,2011, 208: 313-326

5.肿瘤有氧糖酵解的研究进展

doi:10.13488/j.smhx.201503-06


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