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2018 ESMO | PARP抑制剂再出手,女性的沉默杀手“卵巢癌”“乳腺癌”还不束手就擒!

首页 » 专题 » 会议 2018-10-29 转化医学网 赞(2)
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导读
 2018年可以说是PARP抑制剂的元年,陆续有4款药物获FDA批准上市,在我国也有一款药物上市。今天,我们就讲讲PARP抑制剂新药的那些事,让我们先回顾最近关于PARP抑制剂在临床展现出优异的数据。


2018年可以说是PARP抑制剂的元年,陆续有4款药物获FDA批准上市,在我国也有一款药物上市。今天,我们就讲讲PARP抑制剂新药的那些事,让我们先回顾最近关于PARP抑制剂在临床展现出优异的数据。


四款PARP抑制剂


上周末,美国FDA宣布,批准辉瑞公司抗癌药Talzenna(talazoparib)上市,用以治疗携带生殖系BRCA突变,HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。


Talzenna成功当选为在美获批的第四款PARP抑制剂。


前3款PARP抑制剂为:奥拉帕利Olaparib、瑞卡帕尼Rucaparib和尼拉帕尼Niraparib。


而就在前几天奥拉帕还被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资质,这将有望它在胰腺癌中的试验进度。


PARP抑制剂原理


PARP(Poly ADP-ribose polymerase)是一种DNA修复酶,在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP抑制剂可抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性。


PARP抑制剂是第一种成功利用合成致死(Synthetic Lethality) 概念获得批准上市的抗癌疗法。起初开发PARP抑制剂是用于增强化疗药物的疗效,后来主要针对DNA修复缺陷型癌症。


PARP和BRCA有着什么样的关系呢?


首先,他们都负责修复细胞内DNA的损伤,当BRCA基因发生突变时,DNA修复功能损伤,这类细胞“叛变”为癌细胞,导致癌症的发生。


在BRCA基因发生突变的癌细胞中,PARP尤为重要。一旦PARP修复酶发生抑制,癌细胞内DNA损伤便无法修复。当损伤积累到一定程度后,癌细胞只有“死路一条”。


PARP抑制剂对BRCA突变的癌细胞具有较高选择性杀伤,且不对正常细胞产生影响。


BRCA1/2蛋白是DNA双链断裂通过同源重组修复(HRR)通路进行高保真修复的一种基本方式。BRCA1/2是重要的卵巢癌抑癌基因,肿瘤细胞若缺失BRCA1/2,其同源性重组修复功能就会出现损害,导致基因组不稳定,增加DNA突变的频率,并提高细胞对铂类等DNA损伤药物的敏感性,增加其疗效。

合成致死效应


在BRCA突变型肿瘤细胞中,同源重组修复功能丧失,使用PARP抑制剂后,单链DNA断裂损伤不能被修复,不断积聚,增加双链DNA断链的发生,DNA复制又停止,细胞毒性产生,导致合成致死,靶向杀死肿瘤细胞,发挥抗肿瘤作用,就是合成致死效应。下面让我们盘点一下,最新的试验数据。


奥拉帕


AstraZeneca公司的奥拉帕利(Olaparib)是第一个获得FDA批准的PARP抑制剂,2014年12月19日,FDA批准其用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者,就在前几天,还被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资格。



昨天,ESMO欧洲肿瘤医学协会会议上,奥拉帕利在卵巢癌的3期试验代号SOLO1的实验结果也非常惊艳。


与安慰剂组相比,奥拉帕利组的无进展生存期显著延长,疾病进展或死亡风险降低了70%,安慰剂组中位无进展生存期只有13.8个月奥拉帕利组在经过长达三年半的随访后,有60%患者没有出现疾病进展,41个月后仍有超过50%的患者没有疾病进展。除了疗效好以外,副作用还小,患者的依从性较高,常见的副作用主要是肠胃道反应,通常不严重,对患者生活质量影响较小。



还有好消息是奥拉帕利上月就在国内上市。卵巢癌30年来首个靶向新药奥拉帕利国内开售!


新药Talzenna(talazoparib)


Talazoparib3期试验入组了431名的携带BRCA1/2胚系突变的晚期乳腺癌患者,按照2:1随机分组接受Talazoparib或标准单药化疗(卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨)。Talazoparib组中位无进展生存期(PFS)显著长于标准化疗组8.6个月 VS 5.6个月(HR 0.54; 95% CI; p<0.001);中位总生存期(OS)为22.3个月,长于标准治疗组的19.5个月;客观响应率显著高于标准化疗组(62.6% vs. 27.2%; 95% CI;P<0.001)。Talazoparib组和化疗组试验相关严重副作用发生率均为9%,主要症状分别为贫血和白血球减少;两组常见副作用发生率分别为55%和38%。



中位无进展生存期和中位总生存期均长于标准化疗组


鲁卡帕尼


Clovis公司的PARP抑制剂鲁卡帕尼(Rucaparib)是最早推向临床试验的PARP抑制剂,该药也是第二个在美国上市的PARP抑制剂。2016年12月19日,Rucaparib被FDA批准用于治疗携带种系或体细胞BRCA基因突变且至少接受过两种治疗方案的晚期卵巢癌。


该上市批准依据的是一项106名患者的III期临床试验(ARIEL3研究),患者接受600毫克每天的口服治疗,客观缓解率(ORR)为54%,完全缓解(CR)9%,中位持续缓解时间(DOR)为9.2个月。这些卵巢癌患者对铂类化疗药物的敏感性和对Rucaparib的敏感性高度一致,铂类敏感患者ORR为66%,铂类抵抗患者为25%,铂类难治性患者为0%。常见的副作用是恶心、疲劳、贫血等。


尼拉帕尼


尼拉帕尼(Niraparib)于2017年3月27日被FDA批准上市,用于接受铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的维持治疗。是第三个上市的PARP抑制剂,同时是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂,其没有BRCA变异限制,适用人群更为广泛。


在III期临床试验中(ENGOT-OV16/NOVA研究),招募490名对最近铂制剂化疗反应良好的卵巢癌复发患者,接受每日300毫克Niraparib治疗的患者,和安慰剂组相比,mPFS显著延长(Niraparib组21.0个月 vs 安慰剂组5.5个月)。和Olaparib和Rucaparib不同的是,Niraparib的临床实验不仅将BRCA突变的卵巢癌患者纳入组中,还选取了350例不携带BRCA突变患者,研究发现,这组患者中位PFS为9.3个月,安慰剂组为3.9个月,其中不携带BRCA突变但存在HRR缺陷的患者,Niraparib组中位无进展生存期为12.9个月,相比安慰剂组3.8个月明显改善。这表明,Niraparib不仅对BRCA突变的肿瘤具有合成致死效应,和其他DNA双链修复缺陷也形成合成致死。常见的3-4级不良反应为血小板减少、贫血以及中性粒细胞减少。


资料数据整理自网络

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