PNAS:重磅！帕金森有望治愈！新分子彻底杜绝神经变性！

帕金森病(PD)是当今最为广泛发生的神经退行性疾病之一，发病率和患病率均随年龄的增加而升高，据推算，目前我国PD患者已经超过220万。变老不可怕，可怕的是老去的同时还要面临“生命震颤”的威胁。目前对PD的药物治疗仅限于改善症状，尚缺乏能够延缓疾病进程并具有神经保护作用的药物。近日，巴塞罗那自治大学(UAB)的研究人员发现了一种可完美针对PD的小分子！该分子—SynuClean-D能成功阻断并逆转神经病变，从而彻底断绝神经退行性病变！

我们知道，PD突出的病理改变就是中脑黑质多巴胺（DA）能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体—路易小体（Lewy body）。

目前临床上的治疗策略多试图改善DA匮乏的症状，但相应药物往往只能够减轻和延缓症状，对疾病发展的控制无能为力，因此，人们迫切希望能找到针对性的靶向药物彻底根除PD。想要研发靶向药，首要解决的就是靶点问题。那么，PD的靶点在哪呢？这就要提路易小体的主要成分—α-synuclein了。

α-synuclein是一种位于神经元突触前末端、由140个氨基酸组成的蛋白质，正常情况下α-synuclein是突触功能调节、信号传导、细胞保护、脂代谢、记忆、学习等生理过程的重要参与者，是机体必不可少的重要蛋白质之一。但是，同样的，α-synuclein也是PD的“大功臣”。

大量研究证明，在PD中，α-synuclein基因往往出现折叠错误和排列混乱，同时还在PD患者的大脑里发现了纤维状呈凝团状态的α-synuclein积聚物，它们与其它蛋白质一起形成了路易小体。那么，异常表达的α-synuclein有何丰功伟绩呢？

PD动物模型中路易小体的形成和多巴胺功能细胞的死亡

简单来说，α-synuclein的异常聚集是PD的重要推手。正常情况下，α-synuclein的积聚过程中，蛋白单体会先后形成寡聚颗粒、短纤维和长纤维，而当蛋白浓度降低时，蛋白纤维会自发地发生解聚。

然而，当α-synuclein异常表达后，蛋白质发生错误折叠，生成的毒性蛋白可迅速和A30P和H50Q变体聚集，稳定性增加，循环扩增，导致解聚失败，进而形成初原纤维，这就是路易小体的原型。

初原纤维可以破坏突触囊泡的完整性，干扰多巴胺的代谢，损伤线粒体功能，干扰内物质的胞内运输，直接引发多巴胺功能细胞死亡，最终导致神经病变，诱发PD。所以，想要靶向治疗PD，最重要的就是抑制α-synuclein的异常聚集。

SynuClean-D对α-synuclein异常聚集的影响

要防止α-synuclein异常聚集，需做到两方面：1.遏制α-synuclein错误折叠；2.阻止α-synuclein与相应变体结合。研究人员在分析了超过14,000个分子后，终于找到了符合要求的SynuClean-D分子。

他们发现，SynuClean-D不仅可以显着减少α-synuclein与A30P和H50Q变体的体外聚集，还可以防止α-synuclein的错误折叠、循环扩增，从而有效减少了初原纤维的产生，当然，路易小体也随之减少了。

SynuClean-D分解初原纤维

SynuClean-D是怎么做到如此功效的呢？研究表明，SynuClean-D可以与α-synuclein形成的初原纤维紧密结合，发挥强烈的初原纤维分解活性。

最重要的是，解除了突触中α-synuclein的异常聚集后SynuClean-D还恢复了突触运动活性！也就是说，SynuClean-D可以拯救被异常α-synuclein蛊毒的多巴胺能神经元！所以说，SynuClean-D是有希望用于PD治疗新型分子。

SynuClean-D抑制初原纤维的形成

研究人员还设计了相应的动物实验，同样证明了SynuClean-D对神经元细胞的保护作用和治疗PD的突出作用。但这仅停留于动物实验，仍需要更多实验数据来证明，也需要找寻相应的药物载体，才能真正成为PD患者的福音。我们静待佳音。

参考文献：

Molecule capable of halting and reverting neurodegeneration caused by Parkinson's disease identified

Small molecule inhibits α-synuclein aggregation, disrupts amyloid fibrils, and prevents degeneration of dopaminergic neurons

（转化医学网360zhyx.com）