推荐活动

Science子刊:多种癌症有望攻克!科学家发现药物治疗又一靶点!

首页 » 《转》译 2018-09-17 转化医学网 赞(5)
分享: 
导读
自从研究人员发现了表观遗传和乳腺癌干细胞的联系后,对其在癌症方面的研究便愈来愈热,进展发面更像脱了缰的野马,不断取得突破,除了昨日发表在《Cell》杂志EZH2抑制剂在临床发面取得的进展,来自圣犹达儿童研究医院的遗传学家更是发现了癌症耐药的另一新靶点——mTORC3,这一发现为新的药物疗法提供了



自从研究人员发现了表观遗传和乳腺癌干细胞的联系后,对其在癌症方面的研究便愈来愈热,进展发面更像脱了缰的野马,不断取得突破,除了昨日发表在《Cell》杂志EZH2抑制剂在临床发面取得的进展,来自圣犹达儿童研究医院的遗传学家更是发现了癌症耐药的另一新靶点——mTORC3,这一发现为新的药物疗法提供了希望,有望可以克服这种耐药性,治疗癌症。


mTOR——细胞生长调节剂


mTOR是人类蛋白质合成的“主要调控因子”,它能够帮助正常细胞感受营养状态,调控细胞生长与代谢。在人体内,mTOR是一种可帮助细胞对有利或不利环境作出应答的分子传感器。


在一般情况下,mTOR充当的是诱导细胞生长和分裂的基因的主调控因子。当机体处于饥饿状态时,mTOR会关闭合成蛋白质的大部分分子机器,以确保生物体能够保存能量。在癌症中,这一精细平衡被打破。mTOR蛋白出现异常,发送信号促使肿瘤细胞增长、分裂、转移及侵袭新的健康组织。

神药雷帕霉素(rapalogs)的设计也是试图通过阻断mTOR来阻止肿瘤生长。然而,大多数类似药物对癌症的作用有限,因为肿瘤细胞会逐渐对这些药物产生耐药性,最终失去抗癌活性,这是分子靶向癌症疗法一个普遍的问题。


EYV7——新靶点的发现


之前已有研究表明mTOR酶通过嵌入两种蛋白质复合物(称为mTORC1和mTORC2)而使其控制异常信号通路的传导。 然而,Grosveld实验室进行的一次机会性试验中,该研究小组发现,在急性髓性白血病,急性淋巴细胞白血病,小儿实体瘤中,ETV7都出现了过度表达。


也就是说,EVT7是这些治疗这些癌症的一个新的靶点。在此之后,他们进行了细胞培养测试,发现ETV7过度活跃加速了癌细胞生长。事实上,之前便有报道表明ETV7在肝癌的过量代表蛋白中占前10%。


但奇怪的是,ETV7并不是mTORC1或mTORC2的一部分。ETV7引导的是一个截然不同的复合物的组装——mTORC3。而mTORC3的独特之处在于,它缺乏其他两个复合物所特有的成分。同样,研究人员还发现其他的复合体缺乏ETV7。最重要的是,研究表明mTORC3显示出完全的雷帕霉素抗性。


研究人员发现,在雷帕霉素耐药肿瘤细胞中消除ETV7便会使它们对雷帕霉素敏感。在一项关于小鼠肌肉肿瘤模型的研究中,研究人员发现mTORC3的产生加速了肿瘤的形成,并使肿瘤更具侵袭性。研究人员称mTORC3的发现是mTOR研究中的一个“范式转变”,该研究“为抗癌药物开发确定了一个新的靶点”。


格罗斯维尔德表示,“这个新的综合体没有出现在任何人的雷达屏幕上,尽管mTOR复合体在过去的25年有很多类似的研究,但这个新的复合体从未被发现。我们已经为mTORC3的存在制定了可靠的数据,现在,我们正在努力分离和识别这个复杂的组成部分。


”未来的研究还将通过干扰ETV7来寻找专门抑制mTORC3的药物。当与药物联合使用阻断mTORC1和mTORC2时,这种疗法可以使广泛的癌症对罗培酮敏感。


参考文献:

Franklin C. Harwood , Ramon I. Klein Geltink *, ETV7 is an essential component of a rapamycin-insensitive mTOR complex in cancer


(转化医学网360zhyx.com)

评论:
评 论
共有 0 条评论

    还没有人评论,赶快抢个沙发