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BMJ子刊:直击癌中之王!新CAR-T疗法有望根治胰腺癌!

首页 » 《转》译 2018-09-07 转化医学网 赞(19)
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导读
近年来,胰腺癌发病率不断上升,并且呈现出一个年轻化的趋势。胰腺癌被称为“癌中之王”,典型症状出现时,往往为时已晚,至今仍未有高效和可完全应用的综合治疗方案,而如果不治疗,90%会在一年内死亡,民间传言胰腺癌“得一个死一个”其实并不夸张。对此,我们是否真的束手无策?近日,新南威尔士大学医学的研究人员在《B



作者:Ruthy,Zoe

导  读


近年来,胰腺癌发病率不断上升,并且呈现出一个年轻化的趋势。胰腺癌被称为“癌中之王”,典型症状出现时,往往为时已晚,至今仍未有高效和可完全应用的综合治疗方案,而如果不治疗,90%会在一年内死亡,民间传言胰腺癌“得一个死一个”其实并不夸张。对此,我们是否真的束手无策?近日,新南威尔士大学医学的研究人员在《BMJ》子刊《Gut》上发表的文章指出,一种改良后的CAR-T疗法有望彻底根治胰腺癌!而且科学家们还可以准确掌握治疗进程!也就是说,这种疗法还能保证治疗的安全性!



CAR-T疗法在治疗恶性血液肿瘤中取得了令人振奋的成果,因此人们试图将CAR-T疗法的成功延续到实体瘤,而作为“万癌之王”,胰腺癌首当其冲。


但是,该疗法在胰腺癌治疗的研究中屡遇瓶颈,其完全缓解率始终难以保证,这让科学家们很是头疼。胰腺癌究竟有什么神奇的能力,能让被誉为“导弹”的CAR-T举步维艰呢?


这得先说说CAR-T是怎么工作的。简而言之,CAR-T就是将免疫T细胞从病人身上分离出来,用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体,制作出CAR-T细胞,大量扩增后回输入患者体内,让这些免疫细胞精确打击肿瘤细胞。


这个疗法看上去是不是很美好?但是CAR-T在胰腺癌治疗中要面临两个问题:1.胰腺癌有特殊的肿瘤微环境(TME),为肿瘤搭建了一个坚固的屏障,可将T细胞“拒之门外”,导致CAR-T细胞疲惫或无反应;2.T细胞抗原在实体组织中广泛存在,因此CAR-T容易“敌我不分”,引发严重的实体瘤毒性。所以,想让CAR-T疗法真正根治胰腺癌,就必须解决这两个问题。



“可切换的CAR-T”对胰腺癌细胞产生毒性作用


要解决这两个问题说难也不难,说白了就是要控制CAR-T的活性,让其在TME所设屏障下奋勇杀敌,还要在正常组织前乖乖休息。怎样才能做到呢?研究人员给CAR-T装了个“开关”,创造出了“可切换的CAR-T”。


胰腺癌细胞表面存在着特殊的Fab片段,这个抗原片段是胰腺癌细胞独有,而“可切换的CAR-T”上的“开关”是由该Fab片段诱导产生的抗体片段,与Fab片段能强烈互相吸引,该作用甚至可以让转移性胰腺癌细胞同样被消除!这个“开关”是独立于T细胞存在的一个片段,可打破TME所设的屏障,而且不会误伤正常组织。


“可切换的CAR-T”对转移性胰腺癌细胞有毒性作用


这个“开关”有多神奇呢?它可以充当靶细胞和效应细胞之间的桥梁,同时控制抗原特异性,活化T细胞,最终实现肿瘤彻底清除。不仅如此,研究人员发现胰腺癌干细胞对“可切换的CAR-T”的敏感性更强!


研究人员猜测这是因为胰腺癌干细胞表面的Fab片段更加丰富!而且,这些“开关”的半衰期很短,免疫原性有限,在消灭肿瘤之后就失效,CAR-T自然无法伤及正常组织了。


“可切换的CAR-T”对胰腺癌干细胞毒性更强


也就是说,“可切换的CAR-T”就是一个炸弹,这个“开关”就是引线,只要准确识别相应的Fab片段,活化了T细胞,就直接失效,剩下的肿瘤消灭任务就是T细胞的事了。


这就将肿瘤靶标识别和癌细胞杀伤分成了两个独立的过程,而不是让T细胞同时承担识别和杀伤的任务,在“开关”失活后,即使炸弹完好也不会伤及无辜。“可切换的CAR-T”治疗下,胰腺癌小鼠肿瘤全都得到了根治!而且,研究人员还可以通过调节“开关”片段调控治疗进程!最重要的是,暂时没有出现实体瘤毒性!


当然,目前该疗法仍处于临床前实验阶段,需要更多实验数据加以验证。研究人员正致力于将该疗法带入临床,为胰腺癌治疗提供全新的、充满希望的策略。我们同样期待这一天的到来。


参考资料:

Killer cell immunotherapy offers potential cure for advanced pancreatic cancer

Switchable CAR-T cells mediate remission in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma

(转化医学网360zhyx.com)

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