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最新专利分析:经CRISPR技术改良的通用CAR-T细胞疗法

首页 » 研究 » 组学 2018-09-05 医麦客 赞(3)
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导读
作为新兴的基因工程技术,CRISPR和CAR-T细胞疗法已经在近几年引起了持续的兴奋。

-作为新兴的基因工程技术,CRISPR和CAR-T细胞疗法已经在近几年引起了持续的兴奋。


基于CRISPR技术开发CAR-T细胞疗法(图片来源 nature)


其中CRISPR是一种基因组编辑工具,与其他基因组编辑工具相比,其具有更快、更便宜、更准确等优势。而且应用广泛,从农业到基因治疗。CAR-T细胞疗法则是过继性细胞免疫疗法的一种形式,通过对患者自身的免疫细胞进行工程化修饰,然后回输到患者体内以达到对抗疾病的目的。


目前,这两种技术都在呈指数级增长。最近一项专利现状研究了自2007年1月起的专利出版物,确定了4800种独一无二的CRISPR相关专利申请,分布在约1750个INPADOC(国际专利文献中心)专利族中。


CAR-T细胞(图片来源 explorecarttherapy)


对于CAR-T细胞疗法,在2017年,FDA已经批准了两种CAR-T产品上市,分别为诺华的Kymriah™和吉利德Kite的Yescarta™。值得一提的是,这两种CAR-T产品近日已顺利在欧洲上市。


客观上来说,虽然CAR-T细胞疗法在对抗癌症方面有很大的希望,但要想发挥其全部潜力仍需要克服很多障碍:生产制备周期长,产品一致性难以保证以及高额治疗费用等。


CAR T-cell therapy, NCI Dictionary of Cancer Terms


最近公布的专利申请WO / 2018/115887中所述的发明,涉及使用CRISPR工程化改造的新型CAR -T,旨在大大简化CAR-T制造过程,显著降低其治疗成本。


专利全文链接附在文末

感兴趣的小伙伴可自行下载




CRISPR改良的通用CAR-T


该专利申请描述了所谓的通用或现成的CAR-T细胞工程。这种CAR-T疗法的其中一个实施方案显如图A所示,在该图中,标记为细胞毒性T细胞的细胞是CAR-T细胞,标记为恶性B细胞的细胞是癌细胞。CD20是CAR- T细胞上CAR靶向的癌相关蛋白。


图A Fig. 17 of WO/2018/115887 filed 21 Dec 2017


该专利发明人旨在让CAR-T细胞的来源不再只能是接受治疗的患者,而可以来源于任何人。 众所周知,目前,大多数在研以及获批上市的CAR-T均是自体细胞疗法,也就是说一种疗法治针对一位患者。所以耗时耗力且昂贵都是必然的。


那么如何简化治疗过程呢?


这里就需要提及工程化细胞的另外一个重要特征了,其能够携带不同癌症相关的蛋白,以达到治疗癌症的目的。但目前,对于每种与癌症相关的目标抗原,都必须构建独特的嵌合基因,即具有特异性识别目标抗原的检测结构域的基因。


在该治疗方案中,专利发明人使用的是从脐带血分离出的T细胞,其中脐带血T细胞提供了包括细胞不偏向于任何特定的免疫功能,具有广泛的繁殖能力,并且是强有力的等在内的多个优势,而所有这些都是可以使CAR-T细胞疗法更有效的属性。


为了使CAR-T细胞能够抵抗患者自身免疫系统的攻击,该专利发明人使用CRISPR技术改变了脐带血T细胞的基因组,使得细胞丧失了产生MHC I类蛋白的能力(由图A中的十字标记显示)。MHC I类蛋白质因个体而异,且当供体和宿主之间的MHC I类不匹配时,宿主的免疫系统就会排斥移植物(转移的组织/细胞)。


使用CRISPR,专利发明人进一步改变T细胞基因组以破坏其TCR的表达(通过图A中的交叉符号显示),使得这些细胞不能攻击受体组织,也就是所谓的移植物抗宿主病(GvHD)。


另外,CAR-T细胞经过修饰,使其能够靶向癌细胞,而不考虑其表面表达的特定癌症相关蛋白。为了实现这一点,该专利发明人使用了一种称为Fcγ受体的蛋白质(图A中的FcgIIIa)的一部分,它可以与所有抗体(某一类,例如图2中的IgG1)所拥有的共享区域结合;而不是使用来自与癌症相关蛋白特异性结合的抗体部分的检测结构域。


因此,用于靶向不同癌症相关蛋白的不同抗体均可被工程化的CAR-T细胞通过FcgIIIa部分识别,从而消除了每个癌症相关蛋白都需要一个单独的具有唯一检测域CAR-T细胞。



CAR-T改良的其他思路


此外,与其他癌症治疗非常相似,CAR-T细胞治疗也有副作用,其中也包括非常严重甚至可能导致死亡的不良反应事件,如CRS和神经毒性。


因此,研究人员对能够控制CAR-T治疗产生CRS的改进方法也很感兴趣,另外,同时靶向多种癌症相关蛋白以减少复发的机会也是改善该疗法的一个思路(see Ruella, M. et al. J Clin Invest. 2016;126(10):3814-3826)。


对于通用或现成(off the shelf)的CAR-T细胞,已经有在研的产品在临床试验中获得了有希望的结果(Qasim, W. et al., Sci. Transl. Med. 2017, 9:74, eaaj2013)。在该版本的通用CAR-T细胞中,研究人员使上用了CRISPR之外的基因组编辑工具TALEN,敲除了TCR和除第一型主要组织相容复合体(MHC class I)之外的分子的表达。


按照这种发展趋势,在未来的几年内,将会有更多改进的CAR-T细胞疗法进入临床测试。


毕竟无论是对于商家来说,还是对于患者来说,高成本的“个体化生产”以及“个体化治疗”所具有的临床效益都是有限的。而将CAR-T转变为现货(off-the-shelf)供应链,具备能规模化生产、剂量恒定、疗效优越等优点才是大势所趋。



参考出处:

http://www.ipwatchdog.com/2018/08/27/crispr-modified-car-t-cells-bolster-immuno-oncology-arsenal/id=100727/


专利全文链接:

https://patentscope.wipo.int/search/docs2/pct/WO2018115887/pdf/wSX0LU72O7qp3GpNFdTOodZV8FzZ706IiuIWLZV0wqzdESz1WisyxqUfnDbVCE8h9T3-CUv1vuj4kue8cHAMuXAmzeUcBcB3IY5_mH5knqXEH-HImYOv4816k8smzMLN?docId=id00000042978291&psAuth=xYDkw9VF1RzDb404A6FeGreNiySG_OjNXVaf98wqpG8(转化医学网360zhyx.com)

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