靶向肠道菌群代谢——从科研到临床,从Cell到Nature Medicine!

肠道菌群一直以来都是研究的热点，目前发现肠道菌群与人体的健康息息相关，有文献报道，磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine）与心血管疾病的发生发展密切相关，而肠道菌群可以代谢磷脂酰胆碱为三甲胺（TMA），TMA在肝脏中转化为三甲胺N-氧化物（TMAO），而已经有许多动物以及临床数据显示，TMAO含量越高，得心血管疾病的风险越大，提示肠道菌群在心血管疾病中也许扮演重要作用，靶向抑制肠道菌群中TMA合成也许可以治疗心血管疾病。

2015，Cell上发表了题为Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production forthe treatment of atherosclerosis的研究，发现3,3-dimethyl-1-butanol (DMB)可以抑制肠道菌群TMA的合成进而缓解动脉粥样硬化发生。

在接下来的研究中，研究团队进一步对DMB进行改造，发扬其优点，规避其缺点，并将成果发表于Nature medicine上：Development of a gut microbe–targeted nonlethal therapeutic toinhibit thrombosis potential：

该研究表明通过靶向肠道菌群可以抑制血栓形成，并有望开发为药物。下面为大家进行详细介绍。

在之前的Cell中，作者发现了一种胆碱的类似物DMB可以通过抑制TMA合成过程中的关键酶CutC/D，进而抑制TMA的产生。

动脉粥样硬化模型鼠上，DMB能够缓解动脉粥样的发生发展，提示DMB可以作为治疗动脉粥样硬化的候选药物。

最近Nature medicine上的文章是作者上个工作的延伸，作者发现DMB可以抑制胆碱（choline）诱导的血栓形成，而外源补充TMAO可以逆转这一过程，说明DMB是通过抑制TMAO产生发挥作用，但是DMB对于高浓度胆碱（1% choline）诱导的血栓形成，所起作用有限，所以作者随后对DMB进行改造以提高其作用效果。

作者对改造后的化合物进行一系列筛选，找到了两种效果更好的胆碱类似物：碘甲基胆碱IMC（iodomethylcholine）和氟甲基胆碱FMC（fluoromethylcholine），相较于DMB，二者具有以下优点：

1. IMC本身不能抑制CutC/D的功能，其作为胆碱类似物，可以被CutC/D剪切，剪切后的产物可以与CutC/D结合，从而抑制CutC/D的功能。

2. 活性提高1万倍，在nM水平就能抑制CutC/D的活性。

3.在细菌内发挥功能，但不影响细菌生长（生长曲线内为TMA裂解酶活性）

4.一次给药， 3天有效，且只短时间存在于血液中，主要存在于盲肠和结肠细菌内（取各肠段的细菌进行检测）。

5.随后的体内实验显示，FMC和IMC在较低浓度FMC(0.006% wt/wt) or IMC (0.06% wt/wt)抑制血栓形成。目前临床治疗动脉粥样硬化的药物主要是抗血小板药物，但是这个药物会导致消化道出血，而与之相比，FMC和IMC不影响小鼠的凝血。

总结这篇文章，虽然有很多文献指出肠道微生物与人类健康息息相关，但尚无靶向肠道菌群的药物，作者之前发现了一种靶向肠道菌群治疗人类疾病的药物，在这里作者对这种药物进行改造，发现两种功能更强大的分子，经过一系列相关指标检测，证实该两种分子可以作为治疗动脉粥样硬化的候选药物分子，并有望进入临床实验。

最后，我们列举一下最新国自然资助基金中，肠道菌群相关的项目列表：

参考文献：

（1）Roberts A B, Gu X, Buffa J A, et al.Development of a gut microbe–targeted nonlethal therapeutic to inhibitthrombosis potential[J]. Nature Medicine, 2018:

（2）Wang Z, Roberts A B, Buffa J A, et al.Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for thetreatment of atherosclerosis[J]. Cell, 2015, 163(7): 1585-1595.

（3）Wang Z, Klipfell E, Bennett B J, et al. Gutflora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease[J].Nature, 2011, 472(7341): 57.（转化医学网360zhyx.com）