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靶向肠道菌群代谢——从科研到临床,从Cell到Nature Medicine!

首页 » 研究 » 组学 2018-08-29 小张聊科研 赞(3)
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导读
已经有许多动物以及临床数据显示,TMAO含量越高,得心血管疾病的风险越大,提示肠道菌群在心血管疾病中也许扮演重要作用,靶向抑制肠道菌群中TMA合成也许可以治疗心血管疾病。

肠道菌群一直以来都是研究的热点,目前发现肠道菌群与人体的健康息息相关,有文献报道,磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)与心血管疾病的发生发展密切相关,而肠道菌群可以代谢磷脂酰胆碱为三甲胺(TMA),TMA在肝脏中转化为三甲胺N-氧化物(TMAO),而已经有许多动物以及临床数据显示,TMAO含量越高,得心血管疾病的风险越大,提示肠道菌群在心血管疾病中也许扮演重要作用,靶向抑制肠道菌群中TMA合成也许可以治疗心血管疾病。

2015,Cell上发表了题为Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production forthe treatment of atherosclerosis的研究,发现3,3-dimethyl-1-butanol (DMB)可以抑制肠道菌群TMA的合成进而缓解动脉粥样硬化发生。

在接下来的研究中,研究团队进一步对DMB进行改造,发扬其优点,规避其缺点,并将成果发表于Nature medicine上:Development of a gut microbe–targeted nonlethal therapeutic toinhibit thrombosis potential:

该研究表明通过靶向肠道菌群可以抑制血栓形成,并有望开发为药物。下面为大家进行详细介绍。


在之前的Cell中,作者发现了一种胆碱的类似物DMB可以通过抑制TMA合成过程中的关键酶CutC/D,进而抑制TMA的产生。

动脉粥样硬化模型鼠上,DMB能够缓解动脉粥样的发生发展,提示DMB可以作为治疗动脉粥样硬化的候选药物。

最近Nature medicine上的文章是作者上个工作的延伸,作者发现DMB可以抑制胆碱(choline)诱导的血栓形成,而外源补充TMAO可以逆转这一过程,说明DMB是通过抑制TMAO产生发挥作用,但是DMB对于高浓度胆碱(1% choline)诱导的血栓形成,所起作用有限,所以作者随后对DMB进行改造以提高其作用效果。

作者对改造后的化合物进行一系列筛选,找到了两种效果更好的胆碱类似物:碘甲基胆碱IMC(iodomethylcholine)和氟甲基胆碱FMC(fluoromethylcholine),相较于DMB,二者具有以下优点:


1. IMC本身不能抑制CutC/D的功能,其作为胆碱类似物,可以被CutC/D剪切,剪切后的产物可以与CutC/D结合,从而抑制CutC/D的功能。

2. 活性提高1万倍,在nM水平就能抑制CutC/D的活性。

3.在细菌内发挥功能,但不影响细菌生长(生长曲线内为TMA裂解酶活性)

4.一次给药, 3天有效,且只短时间存在于血液中,主要存在于盲肠和结肠细菌内(取各肠段的细菌进行检测)。

5.随后的体内实验显示,FMC和IMC在较低浓度FMC(0.006% wt/wt) or IMC (0.06% wt/wt)抑制血栓形成。目前临床治疗动脉粥样硬化的药物主要是抗血小板药物,但是这个药物会导致消化道出血,而与之相比,FMC和IMC不影响小鼠的凝血。

总结这篇文章,虽然有很多文献指出肠道微生物与人类健康息息相关,但尚无靶向肠道菌群的药物,作者之前发现了一种靶向肠道菌群治疗人类疾病的药物,在这里作者对这种药物进行改造,发现两种功能更强大的分子,经过一系列相关指标检测,证实该两种分子可以作为治疗动脉粥样硬化的候选药物分子,并有望进入临床实验。

最后,我们列举一下最新国自然资助基金中,肠道菌群相关的项目列表:



参考文献:

(1)Roberts A B, Gu X, Buffa J A, et al.Development of a gut microbe–targeted nonlethal therapeutic to inhibitthrombosis potential[J]. Nature Medicine, 2018:

(2)Wang Z, Roberts A B, Buffa J A, et al.Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for thetreatment of atherosclerosis[J]. Cell, 2015, 163(7): 1585-1595.

(3)Wang Z, Klipfell E, Bennett B J, et al. Gutflora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease[J].Nature, 2011, 472(7341): 57.(转化医学网360zhyx.com)


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