Nature：一药两用！皮肤病良方IL-23抑制剂在前列腺癌耐药性上大显身手！

前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，权威数据显示晚期转移性前列腺癌是美国第六大癌症死亡原因，每年夺去了大约有3万名美国男性的生命。激素疗法是目前主要的治疗手段，但随着用药时长、用药剂量的增加，肿瘤细胞会逐步产生抗药性，导致末期肿瘤患者无药可用。《Nature》发表的一篇文章指出，常用的皮肤病良方IL-23抑制剂竟然可以有效遏制前列腺癌激素治疗的耐药性，进而抑制肿瘤发展！

IL-23是一种重要的炎性介质，具有十分复杂的生物学功能, 可参与机体控制感染和自身免疫性疾病发生，其抑制剂常用于治疗牛皮鲜等皮肤病。伦敦癌症研究所与瑞士肿瘤研究所的科学家们发现，骨髓衍生性抑制细胞（MDSC）可通过IL-23间接促进去势抵抗性前列腺癌（CRPC，即对激素治疗耐药的晚期前列腺癌）的发展，而针对MDSC的分泌蛋白—IL-23的抑制剂可以重新激活肿瘤细胞对激素治疗的敏感性。该结果以《IL-23 secreted by myeloid cells drives castration-resistant prostate cancer》为题发表。

首先，研究人员对前列腺癌小鼠和患者的肿瘤、血液样本进行活检，发现与激素治疗敏感的前列腺癌患者相比，CRPC患者的血液和肿瘤样本中含有更高水平的MDSC和IL-23。那么，高水平的MDSC和IL-23对CRPC做了什么呢？

IL-23导致CRPC的激素治疗抗性

研究人员对CRPC小鼠进行了基因表达测定，发现IL-23高表达可以维持前列腺癌细胞的增殖和存活，同时促进雄激素受体（AR）的转录并激活AR信号传导，而AR及其信号是促进前列腺癌发展的重要因素。但是MDSC分泌的其它蛋白并未表现出如IL-23的作用。也就是说，MDSC可通过IL-23间接促进CRPC的发展，因此，研究人员通过抑制IL-23来遏制CRPC的激素疗法抗性的想法。

阻断IL-23恢复CRPC小鼠激素治疗敏感性

接下来，研究人员对前列腺癌小鼠做了去除MDSC的手术，保证一段时间内它们体内的IL-23浓度趋于零，随后发现这些小鼠体内的肿瘤显着萎缩，癌细胞生长速度明显变慢，CRPC小鼠在再次发生激素治疗耐药前的空窗期时长令人满意，而且显著延长了前列腺癌小鼠的存活期。这就说明，阻断IL-23进入肿瘤组织可有效改善前列腺癌患者激素治疗的抗性，因此，IL-23抑制剂的效果很令人期待。

IL-23抑制剂延缓了CRPC进展

最后，研究人员用IL-23抑制剂处理了CRPC小鼠，他们发现，当IL-23或其受体受抑制时，CRPC小鼠迅速恢复了对激素治疗的敏感性，肿瘤进展速度变慢，有效延缓了再次耐药的发生。

我们知道，骨髓源性抑制细胞在前列腺肿瘤中普遍存在，因此，研究人员认为IL-23抑制剂可在前列腺肿瘤中发挥广泛作用。这项研究发现了激素信号与免疫系统间的重要相互作用，我们可以利用这一点来逆转前列腺癌中的激素抵抗，并增强目前广泛使用的前列腺癌药物如enzalutamide的疗效。但是该方法目前尚未正式进入临床试验，还需要更多的时间和实验来证明其效果。