非环类维生素A何以抑制肝癌复发？日本科学家揭示基因层面奥秘

都知道老眼昏花的时候，补充维生素A会有帮助，但是非环类维生素A （ACR）又是什么东东？当然，和维生素A渊源密切，这是一种由维生素A衍生而来的人造化合物，不过它的能力并不在于给您一双善睐的明眸，据研究它可以防止肝细胞癌（HCC）的复发。

近日，发表在美国国家科学院院刊上的一项研究中，科学家们又有了发现：这种化合物是通过抑制肝癌肿瘤干细胞(CSC)的活力，阻止它们产生新的肿瘤。

众所周知，HCC是一种死亡率很高的癌症，如果不幸处于终末期，即使选择外科手术切除，术后也难免复发，术后死亡率依然很高。每年HCC在全世界造成约60万人死亡，非小细胞肺癌高居死亡率榜首，而HCC紧随其后。因此，全世界研究人员一直致力于寻找有效预防肿瘤复发的方法。非环式维生素A就是最近发现的这样一种物质，不过，科学家们对它究竟扮演了何种角色知之甚少。

为探明究竟，由RIKEN综合医学中心的Soichi Kojima带领的研究团队，观察了用非环式维生素A处理的细胞转录组。他们发现，与未经处理的对照组细胞相比，非环式维生素A处理的细胞转录组呈现低表达水平的MYCN基因——一种经常表达于肿瘤并与预后不良相关的基因。进一步的实验，通过抑制肿瘤细胞的基因表达，证实MYCN的表达减少会导致细胞生命周期变缓，增殖减慢，集落数量下降，同时促使更多的细胞死亡。很显然，这样的结果提示非环类维生素A对MYCN所起的作用就是为了最终减缓肿瘤生长。

随后，团队把观察重点放在“肿瘤干细胞（CSC）”这类特殊细胞上。何谓肿瘤干细胞？与许多干细胞能分化成为身体的各种各具功能的细胞一样，肿瘤干细胞是肿瘤细胞的原始细胞。它们具有逃脱化疗或其他治疗的冲击并存活下来的本领，然后分化成新的肿瘤细胞，从而导致肿瘤复发。团队发现，MYCN的确是与肿瘤干细胞的许多靶标表达相关的。

Kojima说，“我们观察了不同亚群的肿瘤细胞，很有意思，我们发现有一组特定的EpCAM阳性肿瘤干细胞，它们表达MYCN水平增加。我们就想弄明白，非环类维生素A靶标这些肝癌干细胞，是不是就是它能起效的关键？”

他们在实验中观察到，使用非环类维生素A，剂量越大，就会选择性地消耗越多的EpCAM阳性细胞。为了解这个现象是否具备临床意义，研究者又对肝癌术后给予非环类维生素A的患者进行肝组织活检。结果表明，六个接受600毫克/天剂量的患者，与300毫克/天剂量的患者对比，有四个患者的MYCN表达水平是下降的。这就提示，与非环类维生素A对应的MYCN的不同表达程度，很可能就是导致临床试验中复发差异的重要因素。最后，他们还研究了来自癌基因组图谱的数据，发现MYCN的高表达与预后不良显著有关。

据Kojima的说法，“很明显，非环类维生素A就是靶向某一类肿瘤干细胞。这对减少癌症复发和真正治愈患者提供了重要线索。我们期待临床数据会给我们带来惊喜。”

在韩国、台湾和新加坡，正在进行Ⅲ期非环类维生素A（Peretinoin）的临床试验，以测试该药物对HCC复发的预防能力。

我国是人口基数大，癌症病人数量多，而肝癌则是我们国家的国病。与试验的执行者Kojima一样，我们同样热切期待Ⅲ期临床试验能给我们带来振奋人心的消息。

参考文献：cXian-Yang Qin el al., "Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid," PNAS (2018). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1802279115

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