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肝癌治疗迎来新曙光?抗真菌药物或用于肝癌治疗

首页 » 《转》译 2018-04-24 转化医学网 赞(2)
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导读
研究人员对NAFLD-HCC的RNA测序分析显示角鲨烯环氧化酶(SQLE)在NAFLD-HCC患者中过度表达。


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)诱发的肝细胞癌(HCC)是发达国家高发恶性肿瘤;然而其形成的机制尚不清楚,且目前尚无针对性治疗。研究人员对NAFLD-HCC的RNA测序分析显示角鲨烯环氧化酶(SQLE)在NAFLD-HCC患者中过度表达。 FDA批准Terbinafine是一种针对SQLE的抗真菌药物,可明显抑制SQLE诱导的NAFLD-HCC的细胞生长,并减弱异种移植模型和Sqle转基因小鼠的肿瘤发展。


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响30%至40%的成年人群,其在肥胖个体中的发病率非常高(75%至100%)。 NAFLD肝硬化患者中大约2.4%至12.8%发展为NAFLD相关性肝细胞癌(HCC)。鉴于其在普通人群和肥胖中流行的增加,NAFLD成为HCC一个新兴的危险因素。 NAFLD与高甘油三酯和胆固醇含量有关。过量的胆固醇具有脂毒性,并诱导非酒精性脂肪性肝炎,这是一种严重的NAFLD,极易诱发HCC。为了探讨NAFLD-HCC的分子机制,研究人员对17例配对的NAFLD-HCC患者的肝脏及其相邻正常组织进行了RNA测序(RNA-seq)分析,发现角鲨烯环氧化酶(SQLE)是NAFLD患者中异常基因显着上调的基因。



SQLE编码一种单加氧酶,是胆固醇生物合成中的第二种限速酶。由于肝脏胆固醇积累是NAFLD发生的基础,研究人员假设SQLE可能在NAFLD-HCC中起关键作用。然而,SQLE在NAFLD-HCC中的病理作用尚不清楚。这里研究人员评估了SQLE在正常肝脏和NAFLD-HCC细胞系中的致瘤作用,并开发了肝细胞特异性Sqle转基因小鼠(tg)以评估其对体内NAFLD-HCC发展。


SQLE在NAFLD-HCC细胞中过度表达


我们将SQLE作为在NAFLD-HCC中扩增的致癌因子.SQLE通过两种关键下游代谢物胆固醇酯和NADP +的作用发挥其作用,进而驱动NAFLD-HCC细胞系和肝细胞特异性Sqletg小鼠的癌变。特比萘芬可使NAFLD-HCC患者收益,这证实了SQLE在该亚型HCC中作为治疗靶标的潜力.RNA-seq显示在NAFLD-HCC中频繁过表达SQLE,且SQLE上调与其在NAFLD-HCC中的基因扩增有关。


研究人员的发现强化了胆固醇特别是胆固醇酯具有致癌性质的概念。虽然SQLE是胆固醇生物合成的限速酶,但SQLE过表达引起胆固醇酯更显着的上升。胆固醇酯能够诱导NAFLD-HCC细胞生长。与该数据一致,细胞内胆甾醇酯与乳腺癌,胰腺癌和前列腺癌中细胞生长和肿瘤侵袭性增加有关。因此,将SQLE确定为增加胆固醇酯生物合成的介质,这对于NAFLD-HCC细胞生长是必不可少的。



SQLE过表达小鼠与正常小鼠肝脏对比


我们的研究结果提供证据表明Sqle在NAFLD-HCC.HCC患者中作为致癌基因起作用,因为缺乏有效的治疗选择所以存活率较低。特比萘芬(SQLE抑制剂)在抑制NAFLD-HCC方面具有良好的效力。特比萘芬是FDA批准的用于治疗真菌感染的口服药物。我们发现特比萘芬在体外抑制NAFLD-HCC细胞活力。研究显示特比萘芬在体内抑制NAFLD-HCC生长中是有效和安全的。特比萘芬具有极好的安全性,并且药物相互作用相对较少。除阻断胆固醇生物合成外,已知特比萘芬靶向SQLE可引起角鲨烯的蓄积,其在许多动物模型中表现出抗氧化和抗癌特性。然而,尚且需要人体临床试验验证特比萘芬在人类NAFLD-HCC中的有益作用。



SQLE致NAFLD—HCC机制图


总之,研究人员发现的SQLE(NAFLD-HCC中的癌基因)揭示了胆固醇代谢,表观遗传功能障碍和肝癌之间的联系。抑制SQLE可能是未来预防和治疗NAFLD相关性HCC的希望疗法。


参考文献:

Dabin Liu, Chi Chun Wong, Li Fu, Huarong Chen, Liuyang Zhao.Squalene epoxidase drives NAFLD-inducedhepatocellular carcinoma and is apharmaceutical target


(转化医学网360zhyx.com)

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