mRNA新疗法！助力治疗全身代谢性疾病！

甲基丙二酸血症/酸尿（MMA）是一种破坏性的代谢性疾病，人群中每5万到10万个个体中便会有一名患者。MMA最常见的发病机制是由甲基丙酰辅酶A变位酶（MUT）完全（mut0）或部分（mut）缺乏所导致。MUT是一种维生素B12依赖性的线粒体酶，用于介导缬氨酸，异亮氨酸和奇数链式脂肪酸氧化的最终步骤。

目前针对MMA并没有任何有效的治疗方案，常见的疗法仍是膳食蛋白质的限制，辅因子的补充和相关的医疗监测。但经此疗法的患者预后并不好，MMA患者的死亡率始终保持在20％左右。

而mRNA治疗是一种新兴的治疗方法，目前有多种基于mRNA的癌症免疫疗法和疫苗正进行相关临床试验。最近，临床研究评估了包括血友病B、感觉神经障碍、先天性肺病、癌症以及肝和肺纤维化在内的各治疗领域中基于mRNA疗法的治疗效果。

hMUT ｍRNA治疗方案

鉴于目前可行的系统性肝脏靶向递送脂质纳米粒子（LNPs）技术，研究人员通过细胞和小鼠模型评估了用以治疗MMA的mRNA疗法恢复肝脏MUT的潜能。 构造了一个伪U修饰密码子优化的编码人类甲基丙二酰基 - CoA变位酶（〔hMUT〕，此酶是MMA中最易发生突变的）的mRNA，并将其封装入可生物降解的脂质纳米颗粒（LNP）。

研究人员给两种不同的MMA小鼠模型经静脉（i.v.）注射hMUT mRNA，导致小鼠血浆内的甲基丙二酸水平减少了75％-85%，结果显示这与小鼠肝脏内hMUT蛋白表达增多及活动增强有关。重复剂量给予hMUT mRNA能够降低循环系统中的代谢物并显著改善小鼠生存率且使小鼠体重增加。另外，给杂合MMA小鼠重复静脉给药并不增加肝脏毒性标志物或增加机体炎症反应。

该研究阐明了hMUT mRNA治疗能够增加肝内MUT活性并引起生长质量和存活率的提高，同时还能降低血浆中的代谢物，因此证明了hMUT mRNA疗法在治疗MMA鼠的上具有生物学功效。考虑到治疗所需的低剂量（0.1-0.5mg / mg）即可满足快速起效，持续效力、无肝毒性和无炎症免疫应答反应的应用条件，Ding An认为hMUT mRNA治疗能够作为ERT替代疗法为MMA的治疗提供更多可靠而又多项的选择！（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：1.Ding An, Jessica L. Schneller, Andrea，Frassetto,  Lin T. Guey, Charles P.Venditti, Paolo G.V. （２０１７）Martini．Systemic Messenger RNA Therapy

as a Treatment for Methylmalonic Acidemia．Cell Reports 21, 3548–3558December 19, 2017．

2.Sakamoto, R., Nakamura, K., Kido, J., Matsumoto, S., Mitsubuchi, H., Inomata,Y, and Endo, F. (2016). Improvement in the prognosis and development of patients with methylmalonic acidemia after living donor liver transplant. Pediatr.Transplant. 20,1081–1086.

3.DeRosa, F., Guild, B., Karve, S., Smith, L., Love, K., Dorkin, J.R., Kauffman,K.J., Zhang, J., Yahalom, B., Anderson, D.G., and Heartlein, M.W. (2016).Therapeutic efficacy in a hemophilia B model using a biosynthetic mRNA liver depot system. Gene Ther. 23, 699–707.