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Nature:首次发现RNA剪接与衰老之间存在因果关系

首页 » 研究 » 组学 2016-12-07 生物通 赞(2)
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导读
现在,由哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院带领的一个研究小组,将细胞机器——其在一个称为“RNA剪接”的过程中切割和重新连接RNA分子——的一个核心部件的功能,与线虫长寿联系在一起。这一发现揭示了剪接在生命周期中的生物学作用,并表明,操纵人类的特定剪接因子,可能有助于促进健康的老化。


衰老是各种破坏性慢性疾病的一个重要危险因素,但是,随着时间推移生物学因素如何影响“细胞何时以及多快的衰老”,在很大程度上仍然是未知的。现在,由哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院带领的一个研究小组,将细胞机器——其在一个称为“RNA剪接”的过程中切割和重新连接RNA分子——的一个核心部件的功能,与线虫长寿联系在一起。这一发现揭示了剪接在生命周期中的生物学作用,并表明,操纵人类的特定剪接因子,可能有助于促进健康的老化。这项研究于2016年12月5日发表在国际著名期刊《Nature》。

这项研究的资深作者、哈佛大学公共卫生学院的遗传学和复杂疾病助理教授William Mair 指出:“是什么杀死了阿尔茨海默氏症中的神经元,肯定不同于导致心血管疾病的原因,但这些疾病所共有的潜在危险因素,就是年龄本身。因此,一个重要的问题是:是否在分子水平上有一种统一的机制,在不同器官系统内展开,并允许这些疾病的发生?”

由于公共卫生的进展,在上个世纪,世界范围内的平均寿命急剧上升。虽然人们通常都更加长寿,但他们不一定是过着更健康的生活,尤其是在过去的几十年里。目前,诸如癌症、心脏病和神经退行性疾病这些与年龄有关的疾病,是全球最主要的健康负担——这个问题可能只会更加恶化。

身体和细胞为了保持年轻,它们还必须保持适当的体内平衡。在细胞水平上,这意味着保持生物信息的流动,从基因到RNA到蛋白质,运行平稳,并具有正确的平衡性。

虽然我们对于这一过程的两端——基因和蛋白质——的功能障碍如何可以加速老化,已经了解很多,但是,中间部分——其中包括RNA剪接——是如何影响老化的,我们还知之甚少。剪接使一个基因产生多种蛋白质,它们能够以不同的方式运作,并分布在身体的不同部位。

Mair说:“虽然我们知道,特定的剪接缺陷可能导致疾病的发生,我们很好奇的是,RNA剪接的功能障碍如何作为衰老过程本身的一个驱动因子,因为我们对此几乎一无所知。简单地说,一种生物通过剪接这种方式,从一个相对数量有限的基因产生了复杂性。”

所以,Mair和他的同事们,在本文第一作者Caroline Heintz的带领下,在秀丽隐杆线虫中设计了一系列的实验,以探索剪接和衰老之间潜在的联系。Heintz解释说:“线虫是研究衰老的一个极好工具,因为线虫的寿命只有三周,但在这段时间它们可以呈现出衰老的明显迹象。例如,它们失去了肌肉质量并出现了生育能力以及免疫功能下降。甚至它们的皮肤,也出现了皱纹。”线虫也与人类携带相同的基因总数,并且与人类有许多共同的基因,从进化的角度来说,这使得线虫成为研究衰老分子生物学的理想模型。

值得注意的是,线虫的细胞是透明的,所以Heintz和她的同事们利用荧光遗传学工具,实时可视化老化过程中单个基因的剪接。科学家不仅在群体水平上观察到了变异——在五天后,一些线虫表现出年轻的剪接模式,而另一些则表现出过早衰老的迹象,而且他们也使用剪接中的这些差异,在任何明显的衰老迹象之前,来预测线虫的寿命。Heintz说:“这是一个非常有趣的结果,并表明,我们有朝一日可能使用剪接作为衰老的一种生物标志物或早期信号。”

有趣的是,当研究小组观察被处理以增加寿命的线虫(通过一种被称为饮食限制的技术)时,他们发现,年轻的剪接模式被保持在线虫的整个生命中。重要的是,这种现象并不局限于仅仅一个基因,而且也影响着秀丽隐杆线虫基因组中的基因。这一发现表明,剪接可能在衰老过程中发挥广泛的作用,无论是在线虫还是在人类中。

随着更深入挖掘剪接和衰老之间的分子联系,Heintz和她的同事们把注意力集中在线虫剪接装置的一个特别部分,称为剪接因子1(SFA-1)——这个因子也存在于人类中。在一系列的实验中,研究人员发现,这个因素在衰老相关的途径中起着关键的作用。值得注意的是,当SFA-1以异常高的水平存在时,这本身就足以延长寿命。

Mair说:“这是非常有趣的结果,表明RNA剪接的可变性可能是衰老过程的确凿证据。当然,我们还需要开展更多的研究,但这项研究开辟了一个全新的调查途径,可以帮助我们了解如何才能活得更久,同时活得也更健康。”

(转化医学网360zhyx.com)

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