曹雪涛院士Cell子刊发布表观遗传新成果

  来自浙江大学医学院、第二军医大学、中国医学科学院证实，H3K4me3去甲基化酶Kdm5a通过结合p50来抑制SOCS1是自然杀伤（NK）细胞激活的必要条件。这一研究结果发表在3月31日的《Cell Reports》杂志上。
  我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士是这篇论文的通讯作者。曹雪涛现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。
  NK细胞是一类细胞毒性效应淋巴细胞，NK细胞显著表达IFN-γ是其激活的一个标志。当遭到微生物攻击时，NK细胞在天然免疫反应中的强度与质量取决于NK细胞有效的分化和功能特化。当在病原体感染的过程中受到源自先天骨髓细胞的IL-12和IL-18刺激时，NK细胞会被JAK-STAT信号通路激活，迅速表达IFN-γ。在NK细胞激活过程中，诱导了IFN-γ的转录，伴随着Ifng位点内组蛋白高度乙酰化。然而目前对于在NK细胞天然激活过程中调控细胞因子刺激信号通路的表观遗传机制仍知之甚少。
  组蛋白甲基化是发生在组蛋白N端尾部的赖氨酸（K）或精氨酸（R）残基上的甲基基团修饰，是重要的表观遗传调控机制。组蛋白甲基化由组蛋白甲基化酶和组蛋白去甲基化酶共同维持，Kdm5a作为一种组蛋白赖氨酸去甲基化酶，可特异性使H3K4me2/3去甲基化，起基因抑制功能。Kdm5a是一个含有多个功能性结构域的大分子蛋白，调节细胞增殖、细胞分化、细胞衰老等多种生物过程，与胚胎分化、器官发育、肿瘤发生及预后等相关。目前，Kdm5a的研究主要集中在胚胎干细胞与肿瘤方面，对于Kdm5a在天然免疫反应中的作用还有待进一步调查。
  在这篇新文章中，研究人员证实Kdm5a缺陷会破坏NK细胞激活，降低IFN-γ生成。相应地，Kdm5a−/−小鼠对单核细胞李斯特菌(Lm)感染高度敏感。在NK细胞激活过程中，丧失Kdm5a会显著损害STAT4磷酸化和核定位，并伴随着SOCS1表达增高。机制研究揭示，在静息NK细胞中Kdm5a联结p50，结合Socs1启动子区域，导致了H3K4me3修饰显著减少及Socs1启动子抑制染色质构象。因此，Kdm5a压制抑制因子SOCS1是启动NK细胞激活的必要条件。这项研究提供了NK细胞天然免疫反应表观遗传调控的新认识。（原文：H3K4me3 Demethylase Kdm5a Is Required for NK Cell Activation by Associating with p50 to Suppress SOCS）
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