p53诱导细胞凋亡的新机制或可帮助开发癌症疗法

  一篇发表于国际杂志Molecular Cell上的研究论文中，来自圣犹大儿童研究医院的研究人员通过研究揭开了一种新型机制，即肿瘤抑制蛋白p53如何通过细胞凋亡来诱导细胞死亡，该项研究或可帮助开发杀灭癌细胞的新型思路。
  研究者表示，p53在细胞质中可以通过结合并且激活一种名为BAX的蛋白来诱发细胞死亡，利用结构生物学工具，科学家们发现该过程涉及p53氨基酸的形态改变，而这一改变可以帮助激活BAX，同时诱发细胞自杀或细胞凋亡途径的开启，同时研究者还在细胞质中鉴别出可以促进氨基酸改变的特殊酶类。
  p53具有广泛的抑癌作用，而在大多数癌细胞中控制p53功能的途径往往处于失活的状态，p53在细胞核中可以扮演转录因子来通过控制特殊基因的表达从而调节细胞的凋亡。同时p53还存在于细胞质中，此前有研究表明细胞质中的p53可以通过BAX蛋白来诱导程序性细胞死亡，然而截止到目前为止研究者并不清楚这一机制。
  Richard Kriwacki博士说道，该研究增强了我们对p53调节细胞行为的不同途径的理解，同时该研究也提出了一种可能性，即利用小分子诱导BAX依赖的细胞凋亡来杀灭肿瘤细胞；目前p53被普遍认为可以在细胞核发挥作用，而在其它细胞结构中没有任何功能，而本文研究则从生物物理学的角度深入揭示了p53如何在细胞质中发挥特殊作用。
  和至少一半的蛋白质一样，p53也包括结构化区域和无序区域，这两种结构在细胞质中的BAX激活上都扮演着重要角色；当p53的结构域同BAX结合后这一过程就开始了，随后p53的非结构区域就开始形成第二种键，其可以激活BAX同时促进细胞凋亡的发生；目前并没有研究报道p53的无序结构可以和BAX结合，因此本文研究对于理解BAX被激活又提供了新的线索。
  p53的无序结构片段包括了脯氨酸，其可以在两种形状之间互相改变，尤其是在Pin1酶类存在的情况下，利用核磁共振波谱法研究者就揭开了脯氨酸形状的改变可以促进p53同BAX的结合并且促进BAX的功能。最后研究人员希望后期可以进行更为深入的研究来帮助开发新型小分子物质来模拟这种分子形状开关，从而诱发肿瘤细胞的凋亡。（转化医学网360zhyx.com）
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Pin1-Induced Proline Isomerization in Cytosolic p53 Mediates BAX Activation and Apoptosis
Molecular Cell doi:10.1016/j.molcel.2015.06.029
Ariele Viacava Follis, Fabien Llambi, Parker Merritt6, Jerry E. Chipuk, Douglas R. Greencorrespondenceemail, Richard W. Kriwacki
The cytosolic fraction of the tumor suppressor p53 activates the apoptotic effector protein BAX to trigger apoptosis. Here we report that p53 activates BAX through a mechanism different from that associated with activation by BH3 only proteins (BIM and BID). We observed that cis-trans isomerization of proline 47 (Pro47) within p53, an inherently rare molecular event, was required for BAX activation. The prolyl isomerase Pin1 enhanced p53-dependent BAX activation by catalyzing cis-trans interconversion of p53 Pro47. Our results reveal a signaling mechanism whereby proline cis-trans isomerization in one protein triggers conformational and functional changes in a downstream signaling partner. Activation of BAX through the concerted action of cytosolic p53 and Pin1 may integrate cell stress signals to induce a direct apoptotic response.