基于基因组学的复杂疾病健康管理事业发展展望

一、复杂疾病的有效防治需求促进复杂疾病基因组导向下健康管理事业的发展

近年来，以心脑血管疾病、恶性肿瘤为代表的重大复杂疾病的发病在我国呈现井喷态势，其所导致的死亡已经占到我国总死亡的85% 左右，导致的疾病负担已占总疾病负担的70% 左右。重大复杂疾病已成为致死致残、因病返贫的重要原因，其早期防治已刻不容缓，如再不加以有效控制，必将会严重制约我国社会、经济的发展^[1]。以预测和早期干预为主的4P医学（predictive medicine，预测医学；preemptive medicine，干预医学；personalized medicine，个体化医学；participatory medicine，主动参与医学)这一新兴健康管理模式被普遍认为是复杂、重大疾病早期防治的有效手段。1987年诺贝尔奖获得者利川根进曾断言“一切疾病都与基因有关”。继21世纪初人类基因组计划的顺利完成，一个崭新的时代——后基因组时代已经来临。后基因组的主要研究内容之一就是基因组与健康^[2]。人类基因组计划的完成、人类基因组单体型图计划的实施以及数百种病原基因组的解析，不仅为基因组医学研究打下了坚实基础，而且促进了4P医学的快速发展。近10年来基因组与健康事业的发展势如破竹，研究成果大量涌现，一个个与疾病相关的致病基因及变异被不断确定，使得我们通过基因检测对疾病进行早期准确的患病风险评估并在此基础上进行早期个性化健康干预成为可能，基于基因组检测的基因组导向下的健康管理以其时效性（早发现、早预防）、有效性和全面性已经成为复杂重大疾病防治的有效手段。2008年美国国立卫生研究院报告显示：美国人通过基因检测及健康管理家族性大肠癌发病率下降90%；卵巢癌5年生存率高达80-90%；肝癌5年生存率由0提高到46.4%；96%以上的乳腺癌可以治疗；70%以上重大慢病得到有效控制。我们现在处于后基因组时代，从这一角度来讲，后基因组时代的健康法则是疾病在于预防，预防在于预知，预知我们必须要了解自己的基因。有专家预测：二十一世纪以预防为主的基因组医学——预防基因组医学必将成为主流医学。到目前为止关于预防基因组医学还没有一明确的定义，我们探索性下一定义以便引起讨论并有目的性地促进预防基因组医学的快速发展。预防基因组医学是为适应基因组学、后基因组学及健康医学的快速发展，从医学中分化出来的,由多门分支学科组成的一个独立的学科群。它以人类群体为研究对象,应用基因组学、生物医学、环境医学、营养学、毒理学、社会医学等的理论，宏观与微观相结合的方法，从基因组学的角度，研究疾病发生的分子机制、影响健康的各种因素及其之间相互作用的规律，在综合评估疾病相关内（遗传因素）外（环境因素、生活习惯等）因的基础上制定预防对策和措施达到预防疾病、促进健康，提高劳动能力和延年益寿为目的的一门综合学科。它是转化医学的重要组成部分。通俗讲，预计不远的将来我们每个人都会有属于自己的基因图谱，包括基因图、序列图、遗传图、基因表达图等，当时的医生或健康管理师会一手拿着您的基因图谱，一手拿着您的相关环境、社会、生活习惯、心理、体检等信息，在可靠的基因健康信息基础上做出综合评估，并准确预测您的基因组导向下的可能健康状况 ，并进行科学的基因组导向下的健康管理，以期保持良好的健康状态，使疾病不发生或晚发生。预计预防基因组医学的发展必将促进预防基因组信息产业的发展，并以此为基础促进基于基因组与健康信息的医药咨询、社区医疗和保健、电子医疗和远程医疗等事业的快速发展（见图1）。

图1  预防基因组医学的发展

深入开展复杂疾病的基因组学研究，并在此基础上将海量基因组信息转化为具体的预防基因组医学实践（基因组导向下健康管理实践）将成为21世纪针对复杂疾病进行防控的主要发展趋势。我国非常重视对复杂疾病的防控。国务院颁布的《国家中长期科学技术发展规划纲要（2006－2020）》指出，重大疾病防治要战略前移，重点研究开发心脑血管病、肿瘤等重大疾病的早期预警和诊断、疾病危险因素早期干预等关键技术。发展健康产业，将基因组科学和健康管理相结合，这是一个新的指导思想，也是大势所趋，相信复杂疾病的基因组导向下的健康管理事业的发展必将提高我们对复杂疾病的防治水平，造福于人类。

二、“二十一世纪”的复杂疾病基因组导向下健康管理事业的发展可借鉴“二十世纪”信息行业发展的成功经验

“二十一世纪”的基因健康事业是最具朝阳和前景的事业。有专家预测，“二十一世纪”由生物技术突破所形成的生物产业的市场价值将是信息产业的10倍左右。 以基因组与健康为主要内容的生物产业将成为新的经济增长点，预期在15年左右将率先成为一些国家或地区的支柱产业。我国生物技术产业较美国、日本等发达国家相比虽起步晚但发展势头强劲，为了更好地发展基因健康事业，即基因组导向下健康管理事业，避免少走弯路，我们有必要首先做好战略层面的务虚工作，站在战略高度梳理下事业发展的可能趋势，制定出基因组与健康事业发展战略规划，以便今后工作有的放矢、事半功倍，事业快速发展。

“二十一世纪”的基因健康事业的发展离不开信息技术，而“二十世纪”信息行业的发展经验和趋势值得我们借鉴。“二十世纪”信息行业从“计算、信息、互联”的角度，该行业的发展已本质性地改变了人们的生活实践方式。行业的发展轨迹可概括为从以Apple为代表的计算机硬件的研发——以Microsoft为代表的软件系统的创新——以Google为代表的互联网络链接的实现等三个阶段。预计“二十一世纪”的基因健康事业的发展也经历从硬件——软件——互联网的发展过程：即基因检测技术（硬件）——遗传分析及遗传咨询（软件）——基于基因健康信息、大数据及信息技术的健康管理模式（互联网健康管理模式）。后者可形象比作接口DNA and Health，即通过计算机或信息服务端接口来实现基因组与健康事业发展的最大化如图2。

图2  20世纪计算机行业与21世纪基因健康产业发展轨迹的比较

这三个阶段虽存在明显的上下游的关系，但相辅相承、互有重叠。灵敏、高效、准确及低成本的基因检测技术，这里形容为基因组与健康事业的硬件，是广泛开展基因组导向下健康管理的基础，近几十年来检测技术得到了突飞猛进的发展，也带动了基因组与健康的深入研究，可以说目前我们发现的与健康相关的基因变异形式都可以通过一定检测设备检测出来。我们国家所采用的基因检测平台可以说是同步世界最先进技术，因此，检测技术在我国相对成熟，而检测什么基因位点、检测结果如何分析解读、如何阐明缺陷基因与环境和生活习惯之间的关系以期达到有效的基因组导向下健康管理等是相对更重要、更难的问题^[1，3]。正如有专家预测：个体全基因组测序成本在不远的将来会降至1，000美金，而海量遗传信息的翻译、解读工作则需要100万美金，因此许多具有前瞻性眼光的人士把主营业务或研究方向转为从事遗传分析、遗传咨询及基因组导向下健康管理工作。短期内，由于复杂疾病遗传分析、遗传咨询及基因组导向下健康管理等事业刚刚起步，缺乏相关各项标准，特别是普通群众缺乏基因组与健康相关知识、且从业人员缺乏相关培训等，遗传分析、遗传咨询及基因组导向下健康管理等工作还局限在少数单位内进行，且必须有专业人员针对每个客户进行面对面的解读。就像微软公司针对客户一一销售Window系统操作软件一样。随着基因组与健康研究的不断深入及对后基因组时代生物信息学^[4]的不断深入认识，人们发现遗传分析及基因组导向下的健康管理的基础就是基因健康信息学，这主要体现在以下几个方面：1、基因组导向下健康管理所涉及的所有内容都是以基因健康信息为基础的，如果没有基因组与健康相关信息为基础，基因组导向下健康管理就无从谈起。基因组导向下健康管理所涉及的内容很多，很多内容间相辅相承、互有重叠，但从有利于事业和相关产业发展的角度从整体层面上主要包括基因检测、疾病遗传分析和遗传咨询、基于基因健康信息的基因导向下健康管理等。这些内容都是以基因健康信息为基础的：没有基因组与健康相关信息，就不知道应该检测的基因位点，基因检测也难为“无米之炊”；疾病遗传分析的数据库建设及遗传分析模型的建立也都必须以基因组与健康相关信息为基础，只有在此基础上才能进行有效的遗传分析、遗传咨询及基因导向下的健康管理工作。2、从方法论的角度来讲，基因健康信息学是一门研究人体中基因与健康相关信息内容与信息流向的综合系统科学，只有建立起有关基因健康信息学相关理念和技术体系，才能开展有效的、较科学的基因健康数据产生、获取等工作。基因健康数据产生、获取等工作是建立基因与健康有效信息及相关体系的基础。3、从科学的角度来讲①以基因组为基础的组学时代会产生大量的关于基因组与健康的原始数据，目前我们可以实现对这些数据的录入、查询、统计等较低层次的功能。但在堆积如山的数据中包含着许多待提取的有用知识, 我们无法发现数据中存在的关系和规则。而基因健康信息学相关的数据挖掘技术是解决上述问题强有力的工具。数据挖掘就是从大量不完全的、有噪声的、模糊的或随机的数据中, 提取潜在的、人们事先不知道但又是有用的信息和知识。数据挖掘是一种从大型原始数据库或数据仓库中提取隐藏的预测性信息的新技术, 它能开采出潜在的知识, 找出最有价值的信息, 指导商业行为或辅助科学研究。只有通过基因健康信息学的计算处理，人们才能从众多分散的基因健康信息学观测数据中获得对疾病发生或影响健康发生机制的系统理解。②通过运用数据挖掘技术预计可以在不同组学层面（包括基因组、转录组、蛋白质组、营养基因组、功能基因组等）产生大量有用、较可靠的基因组与健康信息，这些相对海量的信息在用于基因导向下健康管理时，由于信息间经常出现相互矛盾的现象，且不同层面的数据量大，数据也会出现某种意义上重叠的现象，所以很难想象健康管理师运用这些信息能做出高效、科学的健康管理工作，所以说组学时代健康管理面临的一个主要问题就是降维问题^[5]：基因检测位点要优化；相关数据库建设要按目的和要求合理设计、数据再挖掘；遗传分析、遗传咨询及高风险疾病的基因导向下的健康管理要重点突出等。要想做好相关降维工作，就必须用好基因健康信息学这一有力工具，对信息进行加工、存储、分配、分析等。③数据库建设在对信息进行加工、存储、分配、分析中至关重要，也是信息应用的基础。数据库建设中的数据库设计是现实世界的实体模型与需求转换成数据库的模型的过程，它是建立数据库应用系统的核心问题。数据库及其应用的性能都建立在良好的数据库设计基础之上，数据库的数据是一切操作的基础，如果数据库设计的不好，那么其它一切用于提高数据库性能的方法收效都是有限的。应用好基因健康信息学可以使我们建立起针对特定人群、特定目的的具有特殊健康管理意义和专门用途的二级数据库，以便更高效、科学地存储相关数据，方便进行进一步数据处理、分析和利用。预计随着基因健康信息学概念的提出及相关事业的发展必将促进预防基因组医学信息产业的发展。我们正处于信息时代，我们必须用发展的眼光审视基因组导向下健康管理事业未来发展的趋势，未来信息技术与基因组导向下健康管理等相关技术的结合是大势所趋。只有站在信息学的角度，深入研究基因与健康相关信息产生、挖掘、加工、存储、分配、分析、解释及应用等，才能最终实现以信息为纽带的接口DNA and Health。因此，我们大胆提出以下基因组导向下健康管理事业的战略发展规划：短期发展遗传分析、遗传咨询及基因组导向下健康管理事业；中期促进以基因健康信息学为基础的基因组与健康信息产业的发展；终期实现接口DNA and Health（见图3）。

图3  复杂疾病基因组导向下健康管理事业科学发展规划

三、快速促进复杂疾病基因组导向下健康管理事业的几点意见

1、为了快速促进复杂疾病的基因组导向下健康管理事业，必须首先在战略层面上弄清其所涉及的遗传分析、遗传咨询及基因健康信息学等相关的主要内容、主要关键技术、以及相关方面的发展现状及瓶颈问题等^[1,3]，只有这样才能有的放矢地开展相关的深入研究及开发工作，在理论上要勇于集成创新，并在此基础上制定相关标准，使基因组导向下健康管理事业快速、有序、科学地可持续性发展。

2、复杂疾病的基因组导向下健康管理事业是一个复杂的系统工程，涉及诸如遗传学、基因组学、基因工程及技术、医学、健康信息学及健康管理、营养学、社会学等领域，包括资源、技术、培训、教育、伦理等内容。正像4P医学这一新型的健康管理系统工程强调整合和主动参与一样，要想做好基因与健康事业，需要各相关领域的专家、政府部门及企业家的共同参与，我们希望在国家层面成立相关学术组织，坚持产、学、研一体化思路，整合优势资源一起讨论、规范诸如检测技术、遗传分析技术、遗传咨询技术及基因导向下健康管理技术相关技术标准及应用行为，加强全民基因组与健康相关知识的宣传及教育工作，提高全民对基因组与健康的认知度，快速促进复杂疾病基因组导向下的健康管理事业在我国的发展。

3、我国基因组导向下健康管理事业刚刚起步，缺乏较完整的理论体系和理论创新，人才严重匮乏，必须在整合相关知识和技术、加大独立和集成创新的基础上，加快理论体系的建设和基因健康管理师的培训步伐。基因健康管理师不是简单地等同于遗传分析和遗传咨询师，他们所具有的知识结构中，除遗传分析和遗传咨询外，还包括健康管理、和健康思维、医学等内容，他是跨领域、跨学科的二十一世纪的新型人才，我们必须在战略高度上认清这个问题，采取科学的、有组织有步骤的方法和措施，快速促进基因组导向下健康管理事业的发展。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献

[1]  杨进，孟涛，董靖等. 2013复杂疾病的遗传分析.科学出版社

[2]  Collins FS, Green ED,Guttmacher AE et al. 2003. A vision for the future of genomics research. Nature，422: 835-847.

[3]  杨进，赵锦荣，董靖等.2014.复杂疾病的遗传咨询.科学出版社

[4]  李霞、李亦学、廖飞等.2010.生物信息学.人民卫生出版社

[5]  Chen R, Mias G,Li-Pook-Than J et al. 2012. Personal Omics Profiling Reveals Dynamic Molecular and Medical Phenotypes Cell, 148(6): 1293–1307